Arsenisk trioksyd (ATO) kjemoterapi
Resultatene ved bruk av ATO ved behandling av nylig diagnostiserte pasienter med lav-til-mellomrisiko-APL har vært meget gunstige. Disse suksessene har også stimulert vitenskapelig forskning som undersøker potensiell bruk av ATO hos mange andre kreftformer enn APL, inkludert ikke-leukemisk malignitet som metastatisk tykktarmskreft og hjernesvulst, glioblastom multiforme.
ATO kombineres ofte med all-trans retinsyre (ATRA), et retinoidmiddel som brukes til behandling av akutt promyelocytisk leukemi. Retinoidforbindelser kan binde reseptorer på celler for å ha viktige tiltak på cellulære livssykluser. Kombinasjonen av ATRA pluss ATO har vist seg å være overlegen mot ATRA pluss kjemoterapi ved behandling av standardrisikopasienter med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL).
Hvordan virker ATO??
Virkemekanismen for ATO er ikke helt forstått.I laboratorieundersøkelser av humane promyelocytiske leukemi-celler forårsaket ATO endringer i utseendet av cellene, så vel som pauser i DNA-begge, som er indikative for en prosess kjent som apoptose eller programmert celledød.
ATO forårsaker også skade på fusjonsproteinet laget av disse promyelocytiske celler, kalt pro-myelocytisk leukemi / retinsyre-reseptor-alfa (PML / RAR-alfa). Fusjonsproteiner er proteiner opprettet ved tilslutning av to eller flere gener som opprinnelig kodet for separate proteiner.
ATO for APL
ATO er godkjent for bruk ved behandling av visse tilfeller av akutt promyelocytisk leukemi, eller APL, som følger:- Nylig diagnostisert lav-til-mellomrisiko APL, hvor ATO brukes i kombinasjon med alltrans-retinsyre eller ATRA.
- Relapsed / refractory APL, hos personer hvis tidligere behandlinger inkluderte retinoid og kjemoterapi, i nærvær av visse genetiske endringer i kreftcellene-t (15; 17) translokasjonen og / eller tilstedeværelsen av pro-myelocytisk leukemi / retinsyre -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) -gen.
- Lav- eller mellomrisiko APL = Initial WBC teller ≤ 10.000 / mikroL;
- Høyrisiko APL = Initial WBC-telling> 10.000 / mikroL.
Responsratene for andre AML-subtyper til ATO er ikke undersøkt. Studier med ATO pågår, og i fremtiden kan det være flere tilleggsapplikasjoner for denne agenten i behandling av kreft.
ATO + ATRA som induksjonsbehandling
Behandlingen av APL er forskjellig fra den for andre typer AML. Det første trinnet av behandling, kjent som induksjon, har som mål å oppnå remisjon og innebærer å tvinge unormale celler av APL, promyelocytene, til å vokse opp i mer normale celler.Alltrans-retinsyre, eller ATRA, er et ikke-kjemoterapeutisk legemiddel som ofte brukes til induksjon, da det tvinger de ondartede promyelocyttene til å vokse inn i nøytrofiler. Det er en forbindelse som er relatert til vitamin A. ATRA, alene, er imidlertid generelt ikke tilstrekkelig til å gjøre jobben med å fremkalle remisjon, det vil si tilbakemeldinger med ATRA alene, har en tendens til å være kortvarig og varer bare noen få måneder.
Derfor er ATRA vanligvis kombinert med andre midler for å indusere remisjon hos personer med APL. ATRA kombinert med antracyklinbasert kjemoterapi er standardbehandling som det er den mest omfattende kliniske erfaringen og den største mengden data.
Det er imidlertid ganske mye interesse i bruk av ATO (hvor tilgjengelig) med ATRA, i stedet for standard antracyklinbasert kjemo. Dette ble opprinnelig sett som et alternativ for folk som ikke kunne tolerere antracyklinbasert kjemoterapi. Nyere data fra kliniske studier tyder imidlertid på at kombinasjonen av ATRA + ATO kan gi resultater som er like gode, om ikke overlegen standardregimer som kombinerer ATRA med kjemoterapi-i de riktige pasienttyper.
De fleste ATRA + ATO-dataene kommer fra studier der folk hadde lavrisiko APL og mellomrisiko APL; Det er mindre informasjon tilgjengelig om hvordan ATRA + ATO kan sammenligne med ATRA + chemo hos pasienter med høyrisiko-APL.
Konsolideringsterapier
Som med andre typer AML, fortsetter pasienter med APL å motta ytterligere behandling, godt etter at de første innledningsregimene er fullført, og denne senere behandling er kjent som konsolideringsbehandling.De spesifikke legemiddelregimer som er brukt, avhenger delvis av hvilke behandlinger som ble gitt som induksjonsterapi. Eksempler på konsolideringsbehandlinger følger:
- Anthracyclin + ATRA for noen sykluser (forskjellige antracykliner kan brukes i forskjellige sykluser)
- Anthracyclin + cytarabin i minst 2 sykluser
- ATO i 2 sykluser over 75 dager, deretter ATRA + antracyklin i 2 sykluser
- ATRA pluss ATO i flere sykluser
Vedlikeholdsterapier
For noen pasienter med APL, kan konsolidering etterfølges av vedlikeholdsterapi med ATRA i minst ett år. Noen ganger er lave doser av kjemo-stoffene 6-merkaptopurin (6-MP) og metotreksat også gitt.ATO for andre sykdomsområder "Foreløpig forskning
Suksess med ATO i behandlingen av APL har stimulert vitenskapelig interesse for potensielle roller for ATO ved behandling av andre maligniteter.I mange tilfeller er forskningen meget foreløpig, noen ganger begrenset til "testrør og dyreforsøk", men det faktum at ATO blir utforsket på så mange forskjellige sykdomssteder og innstillinger er i seg selv bemerkelsesverdig.
En prøve av disse forskjellige forskningsveiledningene følger.
Lungemetastaser fra kolonkreft
Adoptiv T-celleterapi er en behandling som brukes til å hjelpe immunsystemet til å bekjempe kreft og andre sykdommer. T-celler oppsamles fra pasienten og dyrkes i laboratoriet for å maksimere oddsen for et vellykket immunrespons, og deretter settes tilbake i pasienten for å bekjempe kreft.
I et dyreforsøk av Wang og kollegaer publisert i Oncotarget, ATO kombinert med cytotoksiske T-celler hadde en synergistisk effekt og langvarig overlevelsestid i en lungemetastasemodell av kolonkreft. Wang og forskere bemerket at suksesser med adoptiv T-celleterapi ofte tilskrives reduksjonen av regulatoriske T-celler, og at ATO kan ha positive effekter ved å tømme disse cellene.
Lungemetastaser fra leverkreft
Gitt ATOs suksess i APL, spurte forskerne om ATO kan ha en lignende effekt i leveren kreft. Infusjoner av ATO har vist seg å hemme tumorveksten i leveren kreft, ifølge en rapport fra Lu og kolleger.
I tillegg er ATO rapportert å være en effektiv medisin i behandlingen av lungemetastaser fra leverkreft med relatert kreft smerte. Lu og kolleger bemerket at studier har vist at ATO kan hemme invasjonen og metastasen av leveren kreftceller ved å hemme et protein som heter RhoC, og at RhoC og dets "fettermolekyle", ezrin, kan være involvert i anti-tumorfunksjonen av ATO.
Derfor hadde de til hensikt å studere mekanismen for inhibering av metastaserende levercancerceller av ATO. De brukte uttrykksmønstre av ezrin før og etter ATO-behandling som observasjonsvindu, og de fant at ATO-behandling kan redusere uttrykket av ezrin i leveren kreft betydelig.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, eller GBM, er en raskt voksende, aggressiv hjernesvulst. Dette er typen kreft som tok Ted Kennedys liv og den som senator John McCain ble diagnostisert innen 2017.
Arsenittrioksyd har blitt rapportert å hemme, men ikke regress veksten av et bredt spekter av solide tumorer, inkludert GBM ved en klinisk sikker dose (1-2 μM). Yoshimura og kolleger bemerket at en lav konsentrasjon (2 μM) arsentrioksid kunne forårsake differensiering av GBM-celler og kan også øke effekten av andre anticancerterapier når de brukes i kombinasjon i musestudien, og håpet er at dette kan representere nye muligheter for fremtidige GBM-behandlinger.
osteosarkom
Osteosarkom er en vanlig benkreft, og kurrater har ikke beveget seg mye de siste 25 til 30 år.
En prosess som kalles autofagi, refererer til cellens lysosomer nedbrytning og eliminering av proteinaggregater og skadede organeller, hovedsakelig ved å ta ut søppelet for å holde cellens cytoplasma ren.
Autophagy modulering har blitt vurdert som en potensiell terapeutisk strategi for osteosarkom, og den tidligere studien indikerte at ATO utviser betydelig anti-kreftfremkallende aktivitet.
Wu og kolleger viste nylig at ATO økte autofagaktiviteten i eksperimentelle humane osteosarkomceller (cellelinje MG-63). Interessant, blokkering av autophagy (bruk av medisiner eller genteknologi) redusert ATO-indusert celledød, noe som tyder på at ATO utløser autofagisk celledød i MG-63-celler.
Wu og kolleger konkluderte med at "Samlet viser disse dataene at ATO induserer osteosarkom-celledød via induksjon av overdreven autofagi, som formidles gjennom ROS-TFEB-banen. Den foreliggende studien gir en ny antitumormekanisme for ATO-behandling i osteosarkom. "
Et ord fra Verywell
I løpet av de siste tretti årene har APL gått fra en svært dødelig sykdom til en svært herdbar. Behandlingsstrategier med ATRA, kjemoterapi, og nyere ATO, anses å være instrumental i disse fremskrittene.Med disse fremskrittene er det likevel fortsatt noe "ubestemt territorium". Langvarig sikkerhet og effekt av ATO kan overveies her, selv om langtidsdata med ATO + ATRA som hittil er rapportert, har vært gunstige. Et annet ubestemt område kan være hvilke foretrukne vedlikeholdsterapier i ATRA / ATO-perioden.
