Immunterapi for prostatakreft
Utvikling av immunterapi
Før du vurderer immunterapialternativer for prostatakreft, merk at det har vært mange falske starter og for tidlige erklæringer om seier langs veien til effektiv immunterapi. For eksempel godkjente FDA interleukin 2 for melanom for 20 år siden. Til tross for en kun 10 prosent responsrate og alvorlig toksiske effekter, ga interleukin 2 et glimt av håp på en tid da metastatisk melanom var helt håpløs og ubehandlet. Legemidlet var en liten, men håpløs oppmuntring til fremtidig, mer effektiv, terapi.Nå hører vi om dramatiske turnarounds innen melanombehandling. For eksempel, fortalte media for øyeblikket oss for å forberede seg på president Jimmy Carters slutt - hans melanom hadde spredt seg inn i hjernen. Deretter hadde et tilsynelatende mirakel - et nytt immunterapi-stoff - gitt ham kreftfri. Falske nyheter? Ikke i det hele tatt. Moderne immunterapi kan gjøre håpløse tilfeller til remisjoner.
Hvordan har de radikale fremgangene kommet? Det har vært en enorm fordybelse i vår forståelse av immunsystemets indre arbeid. Enkelt sagt vet vi nå at immunforsvaret består av tre hovedkomponenter:
- Regulatoriske celler, som kalles TRegs, beholder overaktiviteten til immunsystemet fra å gå ut av kontroll.
- Killer-T-celler angriper kreftcellene og dreper dem.
- Dendritiske celler fungerer som detektorceller, ferrerer ut og lokaliserer kreft og styrer deretter immunforsvaret slik at det vet hvilke celler som skal ødelegge. Dendritiske celler, etter at de oppdager kreft, veileder mordercellene til "hjemme i" og angriper kreft.
Provenge for prostata kreft
Prostatakreft var en relativt tidlig deltakelse i immunforbindelsen da Provenge ble godkjent av FDA i 2010. FDA-godkjenning ble basert på resultatene av en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, klinisk prøve som viste at Provenge forbedret forventet levealder for menn med avansert prostatakreft med 22,5 prosent.Provenge arbeider med en nyskapende metode som forbedrer dendritisk celleaktivitet. Som nevnt tidligere er de dendritiske cellene "blodhunder" i immunsystemet, i stand til å snuse ut og lokalisere kreftceller. Provenge-prosessen er avhengig av blodutvinning med leukaferese for å fjerne dendritiske celler. Disse cellene behandles deretter i laboratoriet, slik at de kan gjenkjenne prostatasyrefosfatase (PAP) - en felles molekylær egenskap lokalisert på overflaten av prostatakreftceller. Når de er aktivert, blir de dendritiske cellene infundert tilbake i pasientens blod hvor de stimulerer morderen T-celler for bedre å identifisere og angripe kreftcellene, siden de har blitt aktivert for å identifisere PAP-overflatefunksjonen og bruke den som et mål.
Provenge kan betraktes som den ultimate i personlig kreftbehandling fordi dendritiske celler blir filtrert fra blodet til hver pasient, forbedret i laboratoriet for å angripe prostatakreftceller, og deretter reinfusert tilbake til den samme pasienten. Like spennende som denne teknologien høres, kan det være overraskende å høre at leger og pasienter bare har sakte oppvarmet til ideen om å bruke Provenge. Denne lethargiske holdningen til å vedta Provenge var uventet da Provenge først kom på markedet, gitt populariteten til mange immunforbedrende alternative behandlinger som Graviola, shiitake sopp, Pau de Arco og Essiac te. Hvorfor skal det være noen tøft å bruke en FDA godkjent typen immunbehandling?
kritikk
Kritikere påpekte at Provenge er dyrt og at den gjennomsnittlige mottakeren bare lever en ekstra tre eller fire måneder. Men i den virkelige verden av kreftterapi (ikke kliniske forsøk) er dette en feil antagelse. Menn som deltar i kliniske studier er ikke representative for typiske prostatakreftpatienter som mottar godkjente FDA-behandlingsformer. Vanligvis har menn som gjennomgår kliniske forsøk den mye mer avanserte sykdommen. Dette skyldes at pasienter forsinker å gå inn i en klinisk prøve inntil standardbehandlingene mislykkes.Derfor har overlevelse av menn i en klinisk prøve tendens til å være relativt kort, uavhengig av hvilken type behandling som administreres. Likevel må medisiner som er bevist for å forlenge overlevelse under disse ugunstige forholdene, være konsekvenser. Det er derfor medisiner som viser overlevelsesforlengelse, mottar FDA-godkjenning. Poenget er at medisinen vil vise bedre resultater når det brukes til å behandle menn på et tidligere stadium.
Behandling på ulike stadier
Forutsetningen om at Provenge har større innflytelse når den brukes til å behandle prostatakreft på et tidligere stadium, ble undersøkt gjennom en reanalyse av de opprinnelige dataene som førte til Provenges første godkjenning av FDA. Re-analysen viste at menn med tidlig stadium sykdom faktisk hadde en mye større grad av overlevelse forlengelse. Faktisk ble mengden overlevelsesforlengelse gradvis større da Provenge ble påbegynt tidligere.I denne analysen ble fire grupper av menn, kategorisert etter deres forskjellige PSA-nivåer ved starten av Provenge-behandling, vurdert: menn med PSA-nivåer under 22, menn med PSA mellom 22 og 50, menn med PSA mellom 50 og 134 og menn med PSA større enn 134.
Tabellen nedenfor oppsummerer overlevelsen av menn behandlet med Provenge, sammenlignet med menn behandlet med placebo, delt inn i nivået av PSA ved starten av Provenge. Netto overlevelsesforskjellen (i måneder) mellom Provenge og placebo er oppført sist.
| PSA-nivå | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
| Antall pasienter | 128 | 128 | 128 | 128 |
| ProVenge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
| Placebo | 28.3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
| Overlevelsesforskjell | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Som tabellen illustrerer, eksisterte en overlevelses fordel for alle Provenge-behandlede grupper sammenlignet med de placebobehandlede mennene. Imidlertid var mengden overlevelsesforbedring størst hos menn som begynte Provenge når PSA var lavest. Menn som startet Provenge da deres PSA var under 22, bodde 13 måneder lengre enn menn på lignende stadium som ble behandlet med placebo. Menn i svært avanserte stadier, med PSA nivåer over 134, bodde bare noen få måneder lenger enn mennene som fikk placebo.
applikasjon
Naysayers spørsmål Provenges effekt av en annen grunn. De fleste typer effektiv prostata-terapi, som hormonbehandling og kjemoterapi, induserer en nedgang i PSA-nivåer. Men med Provenge er dette vanligvis ikke tilfelle. Folk lurer derfor på hvordan Provenge kan forlenge overlevelsen?De glemmer at effekten av standard prostatakreft terapi, som kjemoterapi og hormon blokkering, bare opprettholdes ved kontinuerlig bruk. Når behandlingen er stoppet, slutter anticancer effekten og kreft gjenopptar å vokse.
Immunsystemet, derimot, aktiveres en gang, har en vedvarende løpende effekt. Derfor, selv om Provenge bare forårsaker minimal retardasjon i sykdomsprogresjon, da effekten er kontinuerlig, er det en kumulativ effekt over resten av pasientens levetid. Og jo lenger en mann lever, desto større er fordelingen.
Sporing av kreftmetastaser
Basert på dataene som er presentert i tabellen ovenfor, konkluderer man logisk at Provenge skal startes umiddelbart hos enhver som har blitt diagnostisert med klinisk signifikant prostatakreft. Dessverre dekker forsikringsselskaper kun Provenge-behandling etter at menn utvikler hormon (Lupron) motstand og kreftmetastaser. Siden i de fleste tilfeller forekommer hormonresistens før metastaser, skal menn med tilbaketrukket prostatakreft som kontrollerer sin PSA med Lupron, være på utkikk etter en økning i PSA. Hormonresistens er definert som en økning i PSA mens du er på Lupron eller et hvilket som helst Lupron-lignende stoff.Ved første indikasjon på at PSA begynner å stige, burde menn starte et kraftig søk på metastaser. For tiden er PET-skanning den beste måten å finne metastaser mens PSA fortsatt er i et relativt lavt utvalg, sier under to. Det finnes en rekke forskjellige typer PET-skanninger for å vurdere å bruke: F18-beinskanning, Axumin, C11-acetat, C11-kolin eller en Gallium68 PSMA. Hvis disse undersøkelsene ikke oppdager metastatisk sykdom i utgangspunktet, bør de gjentas minst hvert sjette år til den metastaserende sykdommen befinner seg, hvoretter Provenge skal igangsettes omgående.
En annen type immunterapi
I løpet av de siste 30 årene har mange forsøk på å utnytte immunsystemet mislyktes. Vi begynner å lære at disse feilene skyldes overaktivitet av immunsystemets regulatoriske komponent. Når kroppen frembringer ny immunforsvar, stimulerer aktiviteten seg selvregulering for å avverge den spirende immunresponsen. Dette er for å forhindre utvikling av destruktive immunsykdommer som lupus, reumatoid artritt eller multippel sklerose.Nå har forskere lært at kreftceller utnytter denne regulatoriske komponenten av immunsystemet ved å produsere immunundertrykkende hormoner. Disse hormonene slår immunforsvaret i dvale, slik at kreftcellene kan sprede seg ved å holde de tøffe T-cellene i sjakk. Reguleringscellene, Treg-cellene, er på en måte "kidnappet" og brukt som skjold for å redusere immunforsvarets anticanceraktivitet. Denne manglende evne til å angripe kreft er ikke på grunn av immunsvakhet; heller er det immunforsvaret fra økt regulatorisk aktivitet oppstått av kreftcellene. Med denne nye forståelsen har spesifikke farmasøytiske midler blitt utformet for å kompensere for dette problemet.
Yervoy er en slik medisinering, en som er godkjent av FDA for behandling av melanom. Yervoy fungerer ved å blokkere CTLA-4, en regulatorisk "bryter" på overflaten av Treg-celler. Når denne bryteren er "på", økes regulatorisk aktivitet og immunsystemet blir undertrykt. Når Yervoy bytter CTLA-4 "av", undertrykkes den hemmeffekten av Treg-cellene, og nettoeffekten er forbedret immunsystemaktivitet.
Første undersøkelse som evaluerer Yervoy hos menn med prostatakreft, viser løfte, spesielt når kombinert med stråling (se nedenfor). Nyere studier tyder imidlertid på at en annen reguleringsblokkende medisin som heter Keytruda, kan fungere bedre.
Keytruda blokkerer en annen regulatorbryter kalt PD-1. Foreløpige studier hos pasienter som lever med prostatakreft antyder at Keytruda kan indusere en større anticancer effekt enn Yervoy, og forårsake færre bivirkninger å starte opp. Hvis disse foreløpige funnene med Keytruda er bekreftet, kan kombinasjonsterapi med Keytruda plus Provenge være en god måte å ytterligere forbedre immunforsvarets anticanceraktivitet.
Den abscopale effekten
Stråling, rettet mot en metastatisk tumor oppdaget ved en skanning, er en annen potensiell måte å stimulere immunsystemet gjennom en prosess kalt abscopal effekten. Når en stråle stråler ødelegger svulstcellene, nærmer cellene i immunforsvaret den døende svulsten og fjerner gjenværende cellulære rusk. Den abscopale effekten består derfor av immunceller som først identifiserer svorspesifikke molekyler på de døende svulstceller og deretter jakter ned kreftceller i andre deler av kroppen ved å bruke de samme tumor-spesifikke molekylene som mål.Det er flere attraktive aspekter ved strålingsinducert immunbehandling:
- Når det administreres selektivt og dyktig, er det i hovedsak ingen bivirkninger.
- Behandlingen er dekket av alle former for forsikring.
- Strålingen er vanligvis kraftig nok til å eliminere svulsten som blir målrettet.
- Det er lett å kombinere punktstråling med Provenge, Keytruda eller begge deler.
