Hvem er sannsynlig å dra nytte av Immun Checkpoint Blockade?

Ideen om å bruke en persons eget immunforsvar for å bekjempe kreft er ikke roman, men å få dette konseptet til å oversette til medisinsk praksis har vært en oppoverbakke kamp.
Den gode nyheten er at bruken av immunterapi for å behandle kreft har blitt revitalisert med nylig suksess med legemidler som kalles immune kontrollpunktshemmere. Nå, i tillegg til å utvikle flere immune kontrollpunkthemmere, finner forskerne måter å bedre identifisere de beste kandidatene for slike legemidler.
Med andre ord, eksperter vil dele sammen hvilke pasienter som mest sannsynlig vil dra nytte av denne type immunterapi, noe som betyr at kreft er mest sannsynlig å krympe eller til og med forsvinne som et resultat av denne behandlingen.
Svarene er ikke enkle, så det er verdt å ta litt tid å forstå grunnleggende om denne fremvoksende forskningen.

Respons på Immun Checkpoint Blockade: Biomarkører

Forskere undersøker måter å identifisere hvilke immunterapier som vil være mest effektive for hver pasient. Ideelt sett vil en onkolog (en lege som spesialiserer seg på behandling av kreft) gjerne teste kreftcellene til en person for en biomarkør (eller flere biomarkører).
Disse biomarkørene vil forutse en persons sannsynlighet for å reagere på en bestemt immunterapi. Denne måten, tiden og potensialet for bivirkninger blir ikke kastet bort på et legemiddel som allerede er kjent for å være mindre effektivt for den typen kreftcelle.
Tre eksempler på kreftbiomarkører som kan bidra til å forutsi en persons respons på immune kontrollpunktshemmere inkluderer:

PD-L1-ekspresjon (hvorvidt celler i en svulst uttrykker et protein kalt programmert dødlig ligand 1)
Mutasjonsbelastning (om celler i en svulst bærer høye nivåer av genetiske mutasjoner)
Manglende reparasjonsstatus (om celler i en svulst er feilparametre, mangelfull eller dyktig)

La oss utforske disse tre biomarkørene mer detaljert. På denne måten kan du forstå litt av vitenskapen bak hvorfor en immunsystemet kontrollpunktsinhibitor kan fungere for en person og ikke en annen.
PD-L1-uttrykk
PDL-1 er et protein uttrykt på overflaten av enkelte kreftceller. Hensikten er å lure immunsystemet til å tro at kreftcellene er sunne eller "gode". På den måten unngår svulsten et immunsystemangrep - en lunken, men likevel sofistikert og unnvikende taktikk.
Men det er nå narkotika som blokkerer PD-L1. På denne måten oppdages kreften av immunsystemet fordi kreftcellene har mistet masken, så å si. Legemidler som blokkerer PD-L1 kalles immunsystemet kontrollpunktshemmere og inkluderer:

Tecentriq (atezolizumab): blokkerer PD-L1
Bavencio (avelumab): blokkerer PD-L1
Imfinzi (durvalumab): blokkerer PD-L1

Disse legemidlene har vært nyttig i behandling av en rekke forskjellige kreftformer som blærekreft, ikke-småcellet lungekreft og Merkel-cellekreft.
Det er også immune kontrollpunktshemmere som blokkerer PD-1 (som binder til PD-L1 og kan også uttrykkes av kreftceller), og disse inkluderer:

Opdivo (nivolumab): blokkerer PD-1
Keytruda (pembrolizumab): blokkerer PD-1

Forskning viser at disse stoffene er nyttige ved behandling av kreft som melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrekreft, blærekreft, hode og nakke kreft og Hodgkin lymfom.
Ved å søke etter biomarkører som bestemmer sannsynligheten for at en person reagerer på et av de ovennevnte legemidlene, har forskere begynt å teste kreftceller for PD-L1. Faktisk, mens forskning viser at PD-L1-uttrykk er den eneste faktoren som er nært knyttet til respons på en PD-L1 eller PD-1-blokkering, må det fortsatt gjøres mer forskning.
Med andre ord, kan PD-L1-ekspressjon alene ikke være en tilstrekkelig indikator på om en persons kreft vil krympe eller forsvinne med et av de nevnte legemidlene. Det er ikke en perfekt biomarkør, men en god en hittil.
Mutasjonsbelastning
Foruten PD-L1-ekspresjon på kreftceller har forskere studert lenken mellom en tumorens mutasjonsbelastning og dens respons på en immun-kontrollpunktsinhibitor.
For det første, for å forstå hva en mutasjonsbelastning er, må du forstå hva en mutasjon er og hvordan dette relaterer til kreft.
Hva er en mutasjon?
En mutasjon er en endring i DNA-sekvensen som utgjør et gen. Mutasjoner kan være arvelige (som betyr at de ble sendt videre fra foreldrene dine) eller ervervet.
Med overførte mutasjoner er mutasjonen bare tilstede i de somatiske cellene (alle cellene i kroppen, men egg- og sædceller), slik at de ikke kan videreføres til neste generasjon. Ervervede mutasjoner kan oppstå fra miljøfaktorer, som solskader eller røyking, eller fra en feil som oppstår når en celles DNA kopierer seg selv (kalt replikasjon).
Som i normale celler forekommer overførte mutasjoner også i kreftceller, og visse typer kreft har høyere frekvenser av mutasjoner enn andre. For eksempel er to kreftformer som har et stort antall somatiske mutasjoner, lungekreft, fra eksponering for sigarettrøyk og melanom, fra eksponering mot solen.
Hva er en høy gjensidig belastning?
Det er forskning som tyder på at svulster med høye somatiske mutasjoner (høyere mutasjonsbelastning) er mer sannsynlig å reagere på immune kontrollpunktshemmere enn svulster med lavere frekvenser av genetiske mutasjoner.
Dette er fornuftig fordi, med flere mutasjoner, en tumor ville teoretisk være mer gjenkjennelig for en persons immunsystem. Med andre ord er det vanskelig å gjemme seg med alle de gensekvensabnormaliteter.
Faktisk ender disse nye gensekvensene til å skape nye tumor-spesifikke proteiner kalt neoantigener. Det er disse neoantigenene som forhåpentligvis gjenkjennes av immunsystemet og angrepet (kalt immunogene kreft neoantigener fordi de provoserer en immunrespons).

Manglende reparasjonsstatus

Menneskekroppen går gjennom en konstant reparasjonsprosess for å fikse DNA-feil som er gjort under cellereplikasjon. Denne prosessen for å reparere DNA-feil kalles feilparametre.
Forskning på immune kontrollpunktsinhibitorer har vist at en svulmens feilparametre-reparasjonsstatus kan brukes til å forutse en persons respons på immunterapi. Spesielt er svulster som er feilparametreparende mangelfulle (som betyr at begge kopiene av feilparametereparasjonsgenet er mutert eller stilket) ikke kan reparere DNA-feil.
Hvis kreftceller har en redusert evne til å reparere DNA-skade, kan de akkumulere mange mutasjoner som gjør dem gjenkjennelige for immunsystemet. Med andre ord begynner de å se mer og mer forskjellig ut fra normale (ikke-cancerøse) celler.
Forskning viser at kreft med feilparametre-reparasjonsmangler inneholder mange hvite blodlegemer som har forlatt blodbanen for å gå inn i svulsten - et tegn på en robust immunrespons og en indikasjon på at denne kreften er mye mer utsatt for immunterapi.
Dette er i kontrast til feilparametre-reparerende dyktige kreftformer, med liten infusjon av hvite blodlegemer.

Kreft og immunsystem: En kompleks interaksjon

Fremveksten av immunoterapier som retter seg mot kontrollpunktproteiner, har ført til spenning og håper de behandler og varig kreft. Men gitt den ufullkomne biomarkøren av PD-L1-uttrykk, må andre pålitelige biomarkører identifiseres og undersøkes. Mens mutasjonsbelastning og DNA-reparasjonsmatching er gode starter, må testene fortsatt valideres for bruk hos pasienter.
Med det vil det være sannsynlig at å bestemme en persons sjanse for å reagere på en bestemt immunterapi fra en analyse av flere typer data - tumorens genetiske profil, så å si.

Et ord fra Verywell

På en siste notat er det viktig å ikke bli forvoldt med de komplekse detaljene som presenteres her.
Snarere, vær så snill å forstå at mens lovende og ekstremt spennende, immune kontrollpunktshemmere bare FDA er godkjent for å behandle spesifikke typer og stadier av kreft. De kan eller ikke være svaret for deg eller en elsket, men demonstrerer enorme fremskritt i utviklingen av nye behandlinger for kreft. Uansett, hold håp og fortsett din motstandsdyktige reise.