Familier forutsatt til kreft Li-Fraumeni syndromet

Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, er en genetisk tilstand som predisponerer individer for en rekke forskjellige kreftformer. Folk med LFS utvikler ofte disse kreftene tidligere i livet enn det som er typisk i befolkningen generelt. Det kan også være større risiko for andre eller påfølgende kreft i LFS.
Syndromet ble først anerkjent i flere familier som utviklet et bredt utvalg av forskjellige kreftformer, spesielt sarkomer, tidlig i livet. I tillegg har familiemedlemmer vist seg å være mer sannsynlig å utvikle flere, nye og forskjellige kreftformer i løpet av livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni, Jr, var leger som først rapporterte om disse funnene i 1969, og det er hvordan LFS fikk navnet sitt.

Hvorfor den høyere risiko for kreft?

Mennesker med Li-Fraumeni syndrom har en høyere risiko for kreft fordi de har arvet det som er kjent som en germline mutasjon i et viktig gen kalt TP53.
En germline mutasjon er en genetisk forandring som har skjedd i kimlinjen til den berørte individets foreldre, det vil si, en mutasjon oppstår først og fremst i cellene i eggstokkene eller testene som gir opphav til egg og sæd. Mutasjoner i disse cellene er de eneste typene mutasjoner som kan sendes direkte til avkomene ved oppfattelsen når egg og sæd møtes for å danne en zygote. Dermed vil germline mutasjoner påvirke hver celle i kroppen av det nye avkom; I motsetning til dette utvikler somatiske mutasjoner et sted i et individ på et eller annet tidspunkt etter unnfangelse, eller mye, mye senere, og de påvirker et variabelt antall celler i kroppen.
De viktigste kimlinjemutasjonene i familier med LFS er de som påvirker funksjonen til TP53-genet. I verden av kreftforskning er TP53-genet så kritisk at det har blitt kalt "bevoktneren av genomet".
TP53 er et svulster suppressor-gen, det vil si, det er et gen som beskytter en celle fra ett trinn på veien til kreft. Når dette genet muterer slik at det ikke virker som det er ment, eller slik at dets funksjon er sterkt redusert, kan cellen utvikle seg til kreft, ofte i kombinasjon med andre genetiske endringer. Testing for TP53 germline mutasjoner ble først utviklet i 1990 da forbindelsen mellom p53 og LFS ble bekreftet. Siden da har nesten 250 mutasjoner gjennom TP53 genet er blitt detektert.
En mutasjon i et annet gen, hCHK2, har også vært assosiert med LFS, men dens betydning er uklart. HCHK2 genet er et tumor suppressor gen som aktiveres som svar på DNA skade. Bare et lite antall familier bærer denne mutasjonen, og de berørte har et lignende utvalg av maligniteter som de med TP53-mutasjonene.

Hvor høy er risikoen?

Det er anslått at en person med LFS generelt har en 50 prosent sjanse for å utvikle kreft i alderen 40 og så mye som en 90 prosent sjanse ved fylte 60 år. Hvis du har LFS, avhenger din individuelle risiko delvis av enten du er mann eller kvinne, med kvinner generelt har høyere risiko enn menn.
Hvis du ser på livstidsrisikoen for kreft hos menn og kvinner med LFS i en alder av 50 år, går risikoen for å utvikle kreft ned som følger: 93 prosent for kvinner og 68 prosent for menn. Hvis de utvikler kreft, har kvinner også en tendens til å utvikle den kreften i en tidligere alder: 29 år, i gjennomsnitt, mot 40 år i menn.
Den høyere risikoen hos kvinner skyldes hovedsakelig tidlig brystkreft, ifølge studien av Mai og kollegaer. Disse forskerne fant også at blant kvinner som testet positivt for TP53-mutasjoner, var brystkreft langt den vanligste maligniteten. Den kumulative brystkreftinnfallet var rundt 85 prosent i alderen 60 år. I samme studie økte brystkreftrisikoen betydelig under kvinnens 20-år, og bekrefter at brystkreft screening som starter ved 20 år er en god praksis hos kvinner med LFS.
Dette nivået av risiko for TP53 mutasjoner er sammenlignbart med det som ses hos kvinner med kimlinje-mutasjoner i BRCA1 og BRCA2-disse genene steg kjent med populær rapportering om genetisk testing av BRCA1 / 2 mutasjoner og forebyggende mastectomier (av kjendiser som Angelina).

Hva er kjernefrekvensen involvert?

Eventuell kreft kan utvikles hos enhver person når som helst. Imidlertid er personer med LFS kjent for å ha tidlig kreftdiagnoser og høy livstidsrisiko for flere "kjerne" typer kreft, inkludert følgende:

osteosarkom-den vanligste typen kreft som starter i beinene
Soft-tissue sarkomer-en type kreft som utvikler seg fra visse vev, som fett, muskel, nerver, fibrøst vev, blodårer eller dype hudvev
Tidlig utbrudd av brystkreft
Hjernetumorer
leukemi-en kreft i bloddannende celler
Binyrebarkert carcinom-en kreft i binyrene, som er det ytre laget av binyrene. Binyrekjertlene ligger på toppen av nyrene og spiller en viktig rolle i ulike hormonelle funksjoner.

I en 1997 studie av Kleihues var den mest identifiserte sarkom i LFS osteosarkom, tilsvarende 12,6 prosent av tilfellene, etterfulgt av hjernetumorer (12 prosent) og bløtvevsarcomer (11,6 prosent). Av de myke sarkomene er rhabdomyosarcoma (RMS) den mest identifiserte. Andre mindre hyppige sarkomer rapportert inkluderer fibrosarkomer (som ikke lenger anses som en sann enhet), atypiske fibroxanthomas, leiomyosarkoma, orbital liposarcomas, spindel celle sarkomer og udifferensierte pleomorfe sarkomer. Hematologiske neoplasmer, eller blodkreft (som akutt lymfoblastisk leukemi og Hodgkins lymfom) og adrenokortiske karcinomer skjedde med en frekvens på henholdsvis 4,2 og 3,6 prosent.
Etter hvert som flere familier med genetiske mutasjoner som er typiske for LFS, har blitt identifisert, har mange flere kreft blitt involvert.
LFS kreftspekteret har utvidet seg til å omfatte melanom, lunge, tarmkanal, skjoldbruskkjertelen, eggstokkene og andre kreftformer.
Basert på tradisjonelle vurderinger, risikoen for å utvikle soft-tissue sarkom og kreft i hjernen ser ut til å være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være størst i ungdomsårene, og risikoen for kvinnelige brystkreft øker betydelig rundt 20 år og fortsetter inn i eldre voksenlivet. Denne statistikken kan imidlertid endres, siden praksis for testing for kreft-predisponeringsgener har utviklet seg.

Hvordan er Li-Fraumeni Syndrome Definert?

Det er forskjellige kriterier og definisjoner for dette syndromet. Noen er mer inkluderende enn andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definisjonen, ettersom den krever sarkomdiagnose før 45 år, mens etterfølgende definisjoner som Chompret-kriteriene forsøkte å brette seg i evolusjonerende vitenskapelig kunnskap om tumortyper og alder ved diagnose.
Klassiske LFS-kriterier:

Du er diagnostisert med sarkom (en krefttype som inneholder celler av muskel / skjelett / ledd / fett opprinnelse) før alder 45 år og
En førstegrads slektning (foreldre, søsken eller barn) med hvilken som helst kreft som er diagnostisert før alder 45 år og
En annen første eller annen grad relativ (inkluderer tanter, onkler og mer) med hvilken som helst kreft som er diagnostisert før alder 45 år eller en sarkom diagnostisert i hvilken som helst alder.

Li-Fraumeni-lignende (LFL) kriterier:

LFL-kriteriene danner et bredere nett for å inkludere andre kreftformer og inkluderer noen pårørende diagnostisert etter 45 år, og det er to ulike definisjoner i bruk:
Bjørkdefinisjon: Du er diagnostisert med barndomskreft eller sarkom, hjernesvulst eller adrenokortisk karsinom diagnostisert før alder 45 år og en første- eller tograds-relativ med en typisk Li-Fraumeni-kreft (sarkom, brystkreft, hjernesvulst, adrenokortisk karsinom eller leukemi) i alle aldre og en første eller andre grad i forhold til hvilken som helst kreft før alderen 60 år.
Ål definisjon: Du har 2 en første- eller annengrads slektninger med Li-Fraumeni-relaterte maligniteter (sarkom, brystkreft, hjernetumor, leukemi, tumor adrenokortikal, melanom, prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen) ved en hvilken som helst alder.

Chompret kriterier:

Du har en svulst som hører til Li-Fraumeni tumor-spektrum (soft tissue-sarkom, osteosarkom, premenopausale brystkreft, hjernetumor, adrenokortikal kreft, leukemi, eller bronkioalveolær lungekreft) før alder 46 år og minst en første- eller andregradsrelasjon med en Li-Fraumeni-svulst (unntatt brystkreft, hvis du har brystkreft) før alder 56 år eller med flere svulster eller
Du har flere svulster (unntatt flere brysttumorer), hvorav 2 tilhører Li-Fraumeni-svulstspekteret, og den første forekom før alder 46 år eller
Du er diagnostisert med adrenokortisk karsinom eller choroid plexus tumor, uavhengig av familiehistorie.

Ifølge undersøkelsen av LFS av Schneider og kollegaer har minst 70 prosent av individer diagnostisert klinisk (det vil si ved bruk av definisjoner som de ovenfor) har en identifiserbar skadelig kimlinjemutasjon i TP53-svulster suppressor-genet.

Forvaltning av Cancers

Hvis en person med LFS utvikler kreft, blir rutine kreftbehandling anbefalt, med unntak av brystkreft, hvori mastektomi, snarere enn lumpectomy, er anbefalt for å redusere risikoen for en annen brystcancer, og også for å unngå strålebehandling.
De med LFS anbefales å unngå strålebehandling når det er mulig for å begrense risikoen for sekundære strålingsinducerte maligniteter. Når stråling anses medisinsk nødvendig for å forbedre sjansen for overlevelse fra en gitt malignitet, kan den imidlertid brukes til behandling av lege og pasient.

Screening og overvåking

Det har vært et økende kall for eksperter for å danne enighet om hvordan familier med FLS skal screenes og bry seg om. Dessverre, mens vitenskapen utvikler seg raskt, eksisterer det ikke en slik konsensus på alle områder.
Frekvensen av skadelig TP53 mutasjoner i befolkningen er ukjent, og den ekte frekvensen av FLS er ukjent. Estimater varierer mellom 1 på 5000 og 1 i 20.000. Etter hvert som flere familier gjennomgår TP53-testing, kan den virkelige utbredelsen av LFS bli tydeligere.

Addere brystkreftrisiko

I USA anbefaler NCCN-retningslinjene årlige bryst MR i aldre 20-29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australia anbefaler nasjonale retningslinjer at bilateral mastektomi skal tilbys, ellers anbefales årlig bryst MR til 20 til 50 år. Schon og kollegaer anbefaler at alternativet for risikoreducerende bilateral mastektomi eller bryst screening bør vurderes hos kvinner uten kreft med en mutasjon i TP53 gen.
NCCN-anbefalinger
Basert på funnet at brystkreftrisiko øker betydelig etter det andre tiåret, har anbefalinger inkludert at bilateral mastektomi bør vurderes fra 20 år. Den årlige brystkreftrisikoen topper i alderen 40-45 år og senker deretter slik at bilateral mastektomi er mindre sannsynlig å dra nytte av kvinner over 60 år.

Brystbevissthet, begynner i alderen 18 år, med periodisk, konsistent bryst selvtest.
Klinisk bryst eksamen, hver 6-12 måneder, begynner ved 20 år
Alder 20-29 år, årlig bryst MR-screening med kontrast
Alder 30-75 år, årlig bryst MR-screening med kontrast og mammografi med tanke på tomosyntese
Alder> 75 år, ledelsen bør vurderes på individuell basis.
For kvinner med en TP53-mutasjon som behandles for brystkreft, og som ikke har hatt bilateral mastektomi, bør screening med årlig bryst MR og mammografi fortsette som beskrevet ovenfor.
Når muligheten for risikoreducerende mastektomi er diskutert, bør det være råd angående graden av beskyttelse, graden av aldersspesifikk kreftrisiko, rekonstruksjonsmuligheter og konkurrerende risiko for andre kreftformer. Psykososiale, sosiale og livskvalitetsaspekter av risikoreducerende mastektomi bør inkluderes i slike diskusjoner.

Adressering av annen kreftrisiko

NCCN-anbefalinger

Omfattende fysisk eksamen inkludert nevrologisk undersøkelse med en høy indeks av mistanke om sjeldne kreftformer og andre maligniteter hos kreftoverlevende hver 6-12 måneder.
Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2-5 år fra 25 år eller 5 år før den tidligste kjente tykktarmskreft i familien (avhengig av hvilken som kommer først).
Årlig dermatologisk undersøkelse fra 18 år.
Årlig hele kroppen MR
Årlig hjernen MR kan utføres som en del av hele kroppen MR eller som en egen eksamen.

Andre former for screening og overvåking

Det var en pilotforsøk med positronutslippstomografi (FDG-PET) / CT-skanning hos voksne med LFS som oppdaget svulster hos tre av 15 personer. Disse PET-CT-skanningene, selv om de er gode for å finne bestemte svulster, øker også stråleeksponeringen hver gang de er ferdige, og så ble denne skannemåten stoppet og har skiftet til helkropps-MR for voksne med TP53 skadelige varianter.
Flere forskergrupper har begynt å bruke et intensivt screeningsprogram, inkludert rask helkropp MRI, hjernen MR, abdominal ultralydsundersøkelse og laboratorietester av binyrens kortikale funksjon. Denne typen overvåkingsprogram kan forbedre overlevelsen hos personer med LFS ved å oppdage svulster før det er noen symptomer, men flere studier er nødvendig for å vise at denne typen regime fungerer hos voksne og barn med LFS.
Personer med LFS har blitt spurt om deres holdninger til kreftovervåkning, og de fleste synes å tro på verdien av overvåkingen for å oppdage svulster i et tidlig stadium. De rapporterte også en følelse av kontroll og sikkerhet knyttet til deltakelse i et vanlig overvåkingsprogram
Testing barn for TP53 mutasjoner
Det er mulig å teste barn og ungdom for kjennemerkende mutasjoner av LFS, men det har vært opptatt bekymringer om potensielle farer, fordeler og begrensninger for å gjøre det, inkludert mangel på bevist overvåkings- eller forebyggingsstrategier, og bekymringer om stigmatisering og diskriminering.
Det er anbefalt at testpersoner yngre enn 18 år for TP53 patogene varianter utføres i et program som gir både pre-test og post-test informasjon og rådgivning.