Vitrakvi (Larotrectinib) for kreft hos voksne og barn
Omtrent 1 prosent av solide tumorer (men opptil 60 prosent av noen svulster hos barn) inneholder en genetisk forandring, kjent som en nukleisk reseptorkinase (NTRK) genfusion. Larotrectinib er en selektiv tropomyosinreceptor kinase (TRK) inhibitor som blokkerer virkningen av NTRK-fusjonsproteiner som fører til ukontrollert TRK-signalering og tumorvekst. I tillegg til fordelene er bivirkninger ofte milde i forhold til mange andre kreftbehandlingsformer.
Bruker
Vitrakvi er indisert for voksne og barn som har NTRK-genfusjonen uten kjent oppnådd resistensmutasjon, som enten har metastatisk kreft eller lokalt avansert kreft (for hvilken kirurgi vil være disfiguring), og for hvilke det ikke finnes tilfredsstillende alternative behandlinger (eller hvis kreft har utviklet seg etter disse behandlingene).Diagnose av genfusjonen kan gjøres på neste generasjons sekvensering (se nedenfor). Det er dette spesifikke genetiske "fingeravtrykk" som bestemmer hvem som kan reagere på stoffet, noe som gjør Vitrakvi til en målrettet terapi for kreft.
Typer av kreft
Mens gjennomsnittlig 1 prosent av solide tumorer inneholder NTRK-fusjonsproteiner, kan forekomsten av fusjonsgenet være så høy som 60 prosent eller mer i noen sjeldne svulstetyper, så som infantil fibrosarkom og spyttkjerteltumorer. Mens en prosent kan virke som et lite tall, har fusjonsgenet blitt funnet i et svært bredt spekter av svulst typer, som representerer et stort antall mennesker.I studiene som førte til godkjenning ble krefttyper som ble behandlet (og hvor mange ganger de ble behandlet) med larotrectinib inkludert en rekke forskjellige svulster.
Hvordan er det brukt?
Vitrakvi gis to ganger daglig, enten som kapsler eller som en oral oppløsning. Den voksne dosen er 100 mg to ganger daglig, og dette fortsetter til en svulst utvikler eller bivirkninger begrenser behandlingen.Forskningsstudier
Vitrakvi ble godkjent som følge av tre kliniske studier hos voksne og barn som viste merkbar effekt.En studie publisert i New England Journal of Medicine så på 55 voksne og barn i alderen 4 måneder til 76 år. I denne studien var responsfrekvensen 75 prosent (ved en uavhengig radiologisk gjennomgang) og 80 prosent i henhold til responsforskeren. Det er ennå ikke kjent hvor lenge responsen vil fortsette, da medianvarigheten av responsen (hvor lenge 50 prosent av kreftene ville ha utviklet seg og 50 prosent fortsatt ville bli kontrollert) ikke ble oppnådd ved 8,3 måneders oppfølging.
Graden av respons varierte, med 13 prosent komplette svar, 62 prosent delresponser og 9 prosent med stabil sykdom. Mer enn halvparten av pasientene forblir progressivfrie etter ett år.
Når stoffet først ble startet, var median tid før en respons tydelig 1,8 måneder.
Mens svar som disse kanskje ikke høres stort for noen, er det viktig å merke seg hvordan dette skiller seg fra tradisjonelle behandlinger som kjemoterapi. Med kjemo vil de fleste ta ca 6 måneder til å utvikle seg med tilfeller av avansert kreft.
Pediatrisk studie
En annen studie publisert i Lancet Oncology så effekten av larotrectinib hos spedbarn, barn og ungdom mellom 1 og 21 år og funnet en 90 prosent responsrate hos barn som hadde svulster med fusjonsgenet.Dette var bemerkelsesverdig, da disse barna alle hadde metastatisk eller lokalt avansert solid tumor eller hjerne / ryggmargs tumorer som enten hadde utviklet seg, tilbakevendret eller ikke hadde reagert i det hele tatt på tilgjengelige behandlinger.
Barn som ble behandlet, men ikke hadde fusjonsgenet, hadde ingen objektiv respons.
Mens de fleste studerte hadde metastaserende tumorer, hadde to av barnene ikke-metastatisk, men lokalt avansert infantil fibrosarcoma, der konvensjonell terapi ville føre til tap av et lem. Tumorene i disse barna krympet nok til at de kunne få lemmerbesparende kirurgi med helbredende hensikt og holdt seg fri for kreft etter 6 måneders oppfølging.
Det er flere kliniske forsøk på nasjonale kreftinstitusjoner som pågår, og studerer stoffet og dets effekter på ulike typer og stadier av kreft.
Hvordan gener mutere
Målrettede terapier er medisiner som målretter mot bestemte veier eller reseptorer som en kreft bruker til å vokse. Disse terapiene skiller seg fra kjemoterapi medisiner (legemidler utviklet for å eliminere noen raskt delende celler) ved at de spesifikt målretter mot kreft. Av denne grunn har målrettede terapier ofte færre bivirkninger enn kjemoterapi.gener
Vårt DNA består av kromosomer, og på disse kromosomene er tusenvis av gener. Gener kan betraktes som en "kode" som brukes til å skape alt fra øyenfarge til proteiner som er involvert i veksten av celler.mutasjoner
I mutasjoner kan forskjellige "bokstaver" settes inn, slettes eller omarrangeres slik at denne koden staver ut en feil melding for å lage et protein. I fusjonsgener er en del av ett gen fusjonert med et annet gen. Det er to typer av disse genetiske endringene knyttet til kreft, inkludert:- arvelige eller germ-line mutasjoner, som er unormale gener som en person er født med. Noen av disse kan predisponere noen for å utvikle kreft. (Et eksempel er BRCA-genmutasjonene assosiert med brystkreft.)
- ervervede eller somatiske mutasjoner, som er endringer som oppstår etter fødselen i reaksjon på miljøkarsinogener, eller bare på grunn av de normale metabolske prosessene til celler. Når genetiske endringer forekommer i de gener som kodes for proteiner, styrer veksten av kreftceller (sjåførmutasjoner), kan kreft utvikle seg.
Kreftgener
Mutasjoner i to typer gener kan føre til utvikling av kreft (og ofte er genetiske endringer i begge er til stede).To typer gener som fører til kreft
- Tumor Suppressor Genes
- onkogener
Onkogener er ofte autosomale dominerende og er involvert i vekst og deling av celler. Når disse genene er unormale, kan de visualiseres som kontrollerende proteiner for å presse på akseleratoren til en bil (holde en celledeling) uten å stoppe noen gang.
Handlingsmåte
Selv om mange målrettede terapier retter seg mot spesifikke mutasjoner i kreftceller (som senere kodes for unormale proteiner), retter Vitrakvi proteiner som oppstår ved en neurotrofisk reseptortyrosinkinase (NTRK) genfusion.Tropomyosin-reseptorkinaser (TRK) er en gruppe signaleringsproteiner som er involvert i veksten av celler. Når gener som lager disse proteinene er unormalt fusjonert til et annet gen, kan genet bli "slått på", noe som resulterer i signaler som fører til at kreft vokser.
Larotrectinib kan hemme disse unormale signalene slik at kreften ikke lenger vokser. Larotrectinib er nå den eneste selektive TRK-inhibitoren som studeres.
Presisjon medisin
Legemidler som Vitrakvi (larotrectinib) er en viktig del av det som kalles presisjonsmedisin. Presisjonsmedisin er en tilnærming som ser på spesifikk informasjon om en persons svulst (for eksempel de genetiske endringene som er diskutert ovenfor) for å diagnostisere og behandle kreft. Dette er i kontrast til "one-size-fits-all" tilnærming til behandling av kreft basert på typen av celle alene.Antallet personer med kreft som kan ha nytte av presisjonsmedisin, varierer etter svulstype, men det er anslått at alle presisjonsmedisinterapier kombinert (inkludert larotrectinib) i dag kan fungere i opptil 40 prosent til 50 prosent av menneskene generelt.
Presisjon medisin behandling alternativer er vanligvis evaluert basert på svulstype, men nå er dette endres. Keytruda (pembrolizumab) var den første presisjonsmedisinbehandlingen som brukes over krefttyper, og nå er larotrectinib den andre.
Molekylær profilering
For å vite om noen med kreft kan ha nytte av presisjonsmedisin, er det viktig å være oppmerksom på ikke bare type eller subtype av kreften, men de underliggende molekylære og genetiske forandringene som er tilstede. For eksempel er molekylær testing (genprofilering) av lungekreft nå anbefalt for de fleste mennesker som er diagnostisert med sykdommen (alle som har ikke-småcellet lungekreft).Next Generation Sequencing
Mens tester for spesifikke genmutasjoner kan gjøres for bestemte kreftformer, må detekteres genetiske endringer i svulster som NTRK-fusionsgenet i neste generasjons sekvensering. Denne testingen er mye mer omfattende og ser etter mutasjoner, genforsterkning og fusjoner (for eksempel TRK-fusjoner) som kan målrettes av nåværende stoffer.NTRK-fusionsgenet ble funnet på 1980-tallet, men det var ikke før tilgjengeligheten av neste generasjons sekvensering at forskere kunne teste for tilstedeværelsen av dette genet på forskjellige kreftformer.
Endringer som NTRK-fusjonsgenet er referert til som "tumor agnostisk", noe som betyr at de kan bli funnet i mange forskjellige typer kreftformer.
Bivirkninger
Bivirkningene av kreftbehandling er velkjente for mange, spesielt de som er relatert til kjemoterapi. Heldigvis var bivirkninger knyttet til larotrectinib relativt få og milde. Bivirkninger er gradert på en skala fra 1 til 5, hvorav 5 er de verste. I studier hadde 93 prosent av pasientene bivirkninger klassifisert som grad 1 eller 2, 5 prosent hadde klasse 3 symptomer, og ingen klasse 4 eller 5 effekter ble notert.Av enda større betydning er det ikke en eneste person som trengs for å avbryte medikamenter på grunn av bivirkninger, og bare 13 prosent krevde en reduksjon i dose av denne grunn. Selv når dosen ble redusert for disse menneskene, var stoffet imidlertid ikke mindre effektivt.
De vanligste bivirkningene er inkludert:
- Anemi (17 til 22 prosent)
- Økt leverfunksjonstester (22 til 44 prosent)
- Vektøkning (4 prosent)
- Senket antall hvite blodlegemer (21 prosent)
Ervervet motstand
Motstand er grunnen til at de fleste kreftformer utvikles mens de er på behandlinger som målrettet terapi, og 11 prosent av befolkningen studerte utviklet motstand som fører til sykdomsprogresjon.Det antas at motstand er oftest på grunn av overførte mutasjoner som endrer NTRK, og forhåpentligvis (som vi har sett med flere andre målrettede terapier), vil andre og tredje generasjons medisiner i denne kategorien bli utviklet for de som står overfor motstand.
Koste
Kostnaden for larotrectinib, som nylig godkjente kreftmedisiner, er betydelig. Det er vanskelig å pris dette stoffet spesielt siden ingen annen moderne medisin som den er tilgjengelig.Det er viktig å sjekke hos helsepersonell for å se hvilke behandlinger som dekkes av forsikringen din.
Et ord fra Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) er unikt fordi det kan fungere for mange forskjellige typer kreft for å imøtekomme behovene til en mangfoldig befolkning av mennesker. Det ser også ut til å gi tidligere usynlig effektivitet for noen sjeldne svulstetyper, så som spedbarnsfibrosarkom.Presisjonsmedisin gjør at leger kan behandle kreft basert på molekylære forskjeller i svulstene, ikke bare cellene som ses under mikroskopet. Endelig, for de som er frustrert over hvor lang tid det tar for forskning og utvikling av nye kreftmedisiner, er larotrectinib en prototype av et stoff som raskt har nådd dem som kan ha nytte av gjennombruddsbetegnelse og akselerert godkjenning.
Hva er presisjon medisin?
