Anacetrapib for å øke HDL-nytt håp for CETP-hemmere?

I midten av 2017 annonserte Merck gunstige resultater med REVEAL-studien, en pivotal studie med undersøkelsesmedisin, anacetrapib. Anacetrapib er utviklet for å øke HDL-kolesterolet ("godt" kolesterol). Mercks pressemelding angitt at anacetrapib, da den ble lagt til statinbehandling, reduserte signifikant forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter som hadde forhøyet risiko for hjertesykdom.
Kunngjøringen kom som en stor overraskelse for de fleste kardiologer.

Hvorfor en overraskelse?

Anacetrapib er en cholesterol ester transfer protein (CETP) hemmer, en klasse med rusmidler spesielt utviklet for å øke blodnivået på HDL-kolesterol. Fordi forhøyede HDL-kolesterolnivåer lenge har vært assosiert med redusert kardiovaskulær risiko, trodde eksperter lenge at legemidler som hemmet CETP, ville vise seg å være svært fordelaktige hos personer som har kardiovaskulær risiko høyt.
Derfor har ulike narkotikabedrifter siden 1990-tallet brukt tusenvis av dollar til å utvikle og teste flere CETP-hemmere. Kardiovaskulære eksperter og investorer var nesten enstemmige i å tenke at minst noen av CETP-hemmene ville bli blockbusters.
Det har ikke vist seg slik. Faktisk, i flere år før 2017 Merck-kunngjøringen, hadde CETP-hemmene blitt universelt ansett som en av de mest kostbare "bustene" i farmasøytisk historie.
Selv med Mercks foreløpige erklæring om suksess med anacetrapib, forblir mange eksperter skeptiske at CETP-hemmere generelt, eller spesielt anacetrapib, vil ha mye av en positiv innvirkning på folks liv, eller på noen narkotikaselskaps fortjeneste.

En kort historie med CETP-inhibitorer

Inhibering av CETP-enzymet ble et attraktivt mål for narkotikaprodusenter på 1990-tallet, da det ble oppdaget at gnagere som manglet CETP hadde høye HDL-nivåer og motstand mot aterosklerose.
Snart etterpå (en gang forskere begynte å lete etter dem) ble flere personer også identifisert som hadde mutasjoner i sitt CETP-gen som viste seg å være forbundet med høye HDL-nivåer og en sterkt redusert risiko for kranspulsårsykdom (CAD).
Implikasjonen var åpenbar: Bare utform medisiner som hemmer CETP, og du vil heve HDL nivåer og dermed redusere kardiovaskulær sykdom. Med store anstrengelser og for store kostnader lanserte flere narkotikaforetak store programmer for å gjøre nettopp det. Og i midten av 2000-tallet ble klinisk testing med flere lovende CETP-hemmere påbegynt, til stor fanfare og den entusiastiske tellingen av prehatched kyllinger.
Så overraskelsen var ekte når i over et tiår var resultatene av kliniske forsøk med CETP-hemmere (minst sagt) skuffende.
Det første stoffet som skulle mislykkes var torcetrapib (Pfizer), i 2006. I ILLUMINATE-studien ble personer fra en høyrisiko-populasjon randomisert til å motta enten torcetrapib eller placebo (sammen med statin). CETP-hemmeren syntes å gjøre hva alle ville ha det å gjøre: folk som fikk torcetrapib hadde en 72 prosent økning i HDL-nivåer, og en reduksjon på LDL-kolesterol på 24 prosent, slik at en stor reduksjon i kardiovaskulære hendelser var forventet.
Imidlertid skjedde det motsatte. Ved slutten av studien hadde mennesker randomisert til torcetrapib faktisk en 25 prosent  øke  i kardiovaskulære hendelser, og en 58 prosent økning i dødsfall. Pfizer forlot raskt torcetrapib.
Eksperter uttrykte utbredt, bedøvet overraskelse på dette negative resultatet. Overraskelsen snudde seg til bedring i løpet av de følgende årene, da andre CETP-hemmere under utvikling også mislyktes i å forbedre resultatene, til tross for å produsere svært store økninger i HDL-kolesterol.
I 2012 stoppet Hoffman-La Roche utviklingen av CETP-hemmeren, dalcetrapib, da en foreløpig analyse av deres store kliniske studie ikke viste noen klinisk fordel.
Og i 2015 stoppet Eli Lilly sin utvikling av evacetrapib, av samme grunn.
I 2015 trodde nesten alle at forfølgelsen av CETP-hemmere hadde blitt en blindgate. Faktisk trodde Merck å stoppe deres REVEAL-prøve med anacetrapib på den tiden, men endelig valgt å fortsette.
Da Merck gjorde sin kunngjøring i juni 2017, var det den tilsynelatende suksessen til en CETP-hemmere, ikke dens feil, som viste seg å være overraskelsen.

Uansett, ingen burde virkelig bli overrasket

Hvis vi skulle ta en nærmere titt på hva som er kjent om HDL lipoproteiner og CETP, ville de "overraskende" resultatene som ble sett med de forskjellige CETP-hemmene ikke være så mye av en overraskelse.
Det viser seg at handlingene til CETP-enzymet er svært komplekse, og det har forskjellige effekter på ikke bare HDL-kolesterol, men også LDL-kolesterol, og på andre aspekter av lipidmetabolisme. På grunn av denne kompleksiteten, kan det egentlig ikke forutses før tome hvilken effekt en reduksjon i CETP-enzymet vil få på kliniske resultater. Forsknings litteraturen gir faktisk mye bevis på at CETP-hemming kan gjøre ting verre under visse omstendigheter.
For eksempel, mens (som vi har nevnt), har noen personer med genetisk reduksjon i CETP-aktivitet høye HDL-nivåer og redusert risiko for kardiovaskulær sykdom. Det viser seg at andre som har en annen type genetisk reduksjon i CETP, har høye HDL-nivåer men en  økt  risiko for hjertesykdom. Det ser ut til at CETP-enzymet noen ganger kan fremme, og noen ganger beskytte mot akselerert aterosklerose, avhengig av en persons genetiske profil, på deres metabolske tilstand, og sannsynligvis på andre faktorer. 
For å illustrere dette punktet synes forskere å ha identifisert en delmengde av personer fra ILLUMINATE-forsøket som hadde en viss genetisk profil, i hvilken torcetrapib reduserte kardiovaskulær risiko (til tross for at dette stoffet forverret utfallet i den samlede befolkningen). Kanskje vil vellykket bruk av CETP-hemmere kreve nøye utvalg av pasienter, ved hjelp av genetisk og / eller metabolisk profilering.
Poenget er at suksessen eller sviktet av CETP-inhibering er komplisert og multifaktoriell, og alle som hevder å være "overrasket" av kliniske resultater med noen av disse stoffene, sannsynligvis ikke forstår hvor komplisert dette problemet viser seg å være.

Vil Anacetrapib vise seg å være en stor avtale?

I REVEAL-studien ble over 30.000 personer med aterosklerotisk vaskulær sykdom randomisert til å motta enten anacetrapib og høyt dose atorvastatin eller atoravstatin alene. Etter fire år var det en 9% reduksjon i kardiovaskulær risiko hos de som fikk anacetrapib. Resultatet målt i REVEAL-studien var et kompositt av død fra CAD, hjerteinfarkt, og et krav til revirkularisering av koronararterien (det vil si bypassoperasjon og / eller stent). Det var imidlertid ingen reduksjon i samlet dødelighet. 
Merck indikerte i en pressemelding at de vil "vurdere om de skal arkiveres" for godkjenning av legemidler hos FDA. Denne tilsynelatende reticensen er uvanlig for en pressemeddelelse fra et narkotikabyrå og annonserer en vellykket klinisk prøve. Det er sannsynligvis en stilig bekreftelse at størrelsen av fordelene fra anacetrapib virker noe marginell, i hvert fall sammenlignet med ukjente risikoer ved langtidsbehandling med dette stoffet. 
Anacetrapib lagres i lange perioder i fettceller, og forblir dermed i kroppen i lang tid. Dette kan vise seg å være en stor bekymring hvis, for eksempel, sjeldne, men alvorlig toksisitet blir til slutt oppdaget. Denne faktoren er en som selskapet må "vurdere" ettersom den bestemmer seg for å bevege seg fremover.
Så det virker tvilsomt at Merck forventer store ting fra dette legemidlet, og det virker spesielt lite sannsynlig at anacetrapib til slutt vil bli blokkert CETP-hemmer som alle en gang forventet.
Akkurat nå virker det mer sannsynlig at anacetrapib kan bli, om noe, en nisjeagent i styringen av kardiovaskulær risiko.

Et ord fra Verywell

Mercks kunngjøring om et vellykket resultat i klinisk sammenheng med CETP-hemmeren anacetrapib, bør samtidig oppfordres til å betraktes omhyggelig på dette tidspunktet. 
Med tanke på den skuffende historien til andre CETP-hemmere, er det noen av de spesielle egenskapene til dette stoffet, og det faktum at Merck selv virker ubestemt om stoffet, bør ikke bli for spent på dette tidspunktet om anacetrapib som en viktig ny måte å redusere kardiovaskulær risiko på..