Hvorfor er det så vanskelig å lage en HIV-vaksine?

Historien om hiv-vaksineutvikling har blitt preget av mange tilbakeslag og skuffelser, med hvert åpenbart "gjennombrudd" som presenterer enda flere utfordringer og hindringer for å overvinne. Ofte ser det ut til at for et skritt fremover forskerne tar, setter en uforutsette hindring dem tilbake med en og til og med to trinn.
På noen måter er det en rettferdig vurdering, gitt at vi ennå ikke har sett en levedyktig vaksinekandidat. På den annen side har forskerne faktisk gjort store fremskritt de siste årene, og får større innsikt i den komplekse dynamikken av HIV-infeksjon og kroppens respons på slik infeksjon. Så rørende er disse fremskrittene at noen nå tror at en vaksine kan være mulig innen de neste 15 årene (blant annet Nobelprisvinner og HIV-co-oppdager Françoise Barré-Sinoussi).
Hvorvidt en slik vaksine vil være rimelig, trygg og lett å administrere og distribuere til en verdensomspennende befolkning, gjenstår å se. Men det vi vet sikkert er at en rekke nøkkelbarrierer må løses hvis noen av disse kandidatene noensinne vil gå utover bevis for konseptstadiet.

Hvordan HIV Hampers Vaccine Development

Fra det mest grunnleggende synspunkt har arbeidet med å utvikle en hiv-vaksine blitt hemmet av det genetiske mangfoldet av selve viruset. HIV-replikasjonssyklusen er ikke bare rask (litt mer enn 24 timer), men er tilbøyelig til hyppige feil, og slår ut muterte kopier av seg selv som rekombinerer til nye stammer når viruset overføres fra person til person. Utvikling av en enkelt vaksine som er i stand til å utrydde over 60 dominante stammer samt mengden rekombinante stammer - og globalt - blir enda mer utfordrende når konvensjonelle vaksiner kun kan beskytte mot et begrenset antall virusstammer.
For det andre krever kamp mot hiv en robust respons fra immunsystemet, og dette igjen der systemene svikter. Tradisjonelt initierer spesialiserte hvite blodlegemer kalt CD4-T-celler responsen ved å signalere morderceller til infeksjonsstedet. Ironisk nok er disse selve cellene som HIV mål for infeksjon. Ved å gjøre det hobbler hiv kroppens evne til å forsvare seg da CD4-befolkningen er systematisk oppbrukt, noe som resulterer i en eventuell sammenbrudd av forsvar som kalles immunutmattelse.
Endelig forstyrres utryddelsen av hiv av virusets evne til å gjemme seg fra kroppens immunforsvar. Kort tid etter infeksjon, mens andre hiv sirkulerer fritt i blodet, befinner seg en undergruppe av virus (kalt provirus) i skjulte mobilhytter (kalt latente reservoarer). En gang i disse cellene er HIV beskyttet mot gjenkjenning.
I stedet for å infisere og drepe vertscellen, deler latent HIV sammen med verten med dets genetiske materiale intakt. Dette betyr at selv om fri sirkulerende HIV blir drept, har den "skjulte" hiv muligheten til å reagere og starte infeksjon på nytt.

Barrierer for å overvinne

Det har blitt klart de siste årene at overvinning av disse hindringene vil kreve en flertallet strategi, og at en enkelt tilnærming ikke vil oppnå de målene som trengs for å utvikle en steriliserende vaksine.
Hovedkomponentene i denne strategien vil derfor måtte ta opp:

• måter å nøytralisere mangfoldet av genetiske HIV-stammer
• måter å indusere den nødvendige immunresponsen som er nødvendig for beskyttelse
• måter å opprettholde integriteten til immunsystemene
• måter å rydde og drepe latente virus på

Fremskritt blir gjort på mange av disse foreslåtte strategiene, med varierende nivåer av effektivitet og suksess, og kan grovt defineres som følger:

Stimulerende bredt nøytraliserende antistoffer

Blant folk som lever med hiv, er det en delmengde av individer kjent som elitestyrere (ECs) som ser ut til å ha naturlig motstand mot hiv. I de senere årene har forskere begynt å identifisere de spesifikke genetiske mutasjonene de tror gir til dette naturlige, beskyttende responset. Blant dem er en delmengde av spesialiserte defensive proteiner kjent som bredt nøytraliserende antistoffer (eller bNAbs).
Antistoffer forsvarer kroppen mot et bestemt sykdomsfremkallende middel (patogen). De fleste er ikke-brede nøytraliserende antistoffer, noe som betyr at de bare dreper en eller flere patogentyper.
Noen nylig oppdagede bNAbs har muligheten til å drepe et bredt spekter av HIV-varianter - opp til 95 prosent i noen tilfeller, og dermed begrense virusets evne til å infisere og spre.
Hittil har forskere ennå ikke identifisert et effektivt middel for å indusere en bNAb-respons på nivåer hvor det kan anses å være beskyttende, og at et slikt svar vil trolig ta måneder eller år å utvikle seg. Kompliserende saker enda lenger er det faktum at vi ennå ikke vet om stimuleringen av disse bNAbs kan være skadelig - om de kan handle mot kroppens egne celler og nekte enhver fordelsbehandling kan høste.
Med det blir det lagt stor vekt på direkte inokulering av en bNAbs i mennesker med etablerte HIV-infeksjoner. En slik bNAb, kjent som 3BNC117, synes ikke bare å blokkere infeksjonen av nye celler, men også å fjerne HIV-infiserte celler. En slik tilnærming kan en dag tillate en alternativ eller komplementær tilnærming til terapi for mennesker som allerede er infisert med viruset.

Gjenopprette immunintegritet

Selv om forskere effektivt kunne framkalle produksjonen av bnAbs, ville det trolig kreve en robust immunrespons. Dette anses som en stor utfordring som at hiv i seg selv forårsaker immunforstyrrelser ved aktivt å drepe av "hjelper" CD4 T-celler.
Videre svinger kroppens evne til å bekjempe HIV med såkalte "killer" CD8-T-celler gradvis over tid, ettersom kroppen gjennomgår det som kalles immunutmattelse. Under kronisk infeksjon vil immunsystemet hele tiden regulere seg selv for å sikre at det ikke er enten overstimulert (forårsaker autoimmun sykdom) eller understimulert (slik at patogener sprer seg uhindret).
Spesielt under langvarig HIV-infeksjon kan underaktivering oppstå når CD4-celler blir gradvis utslettet, og kroppen blir mindre i stand til å identifisere patogenet (en situasjon som ligner på pasientene med kreft). Når dette skjer, forankrer immunsystemet uforvarende "bremsene" på en passende respons, noe som gjør det mindre og mindre i stand til å forsvare seg selv.
Forskere ved Emory University har begynt å utforske bruken av klonede antistoffer som kalles ipilimumab, som kan "frigjøre bremsene" og gjenopplive CD8 T-celleproduksjon.
En av de mer entusiastisk mottatte undersøkelsene, som for øyeblikket er i primatprøver, innebærer bruk av deaktiverte "skallet" av et vanlig herpesvirus kalt CMV, som er satt inn i ikke-sykdomsfremkallende fragmenter av SIV (primatversjonen av HIV) . Når individer inokuleres med den genetisk endrede CMV, reagerte kroppen på "mock" -infeksjonen ved å akselerere CD8-T-celleproduksjon for å bekjempe hva de tror på hva de mener å være SIV.
Det som gjør CMV-modellen spesielt overbevisende, er at herpesviruset ikke fjernes fra kroppen, som et kaldt virus, men fortsetter å kopiere igjen og igjen. Hvorvidt dette gir langvarig immunbeskyttelse, har ennå ikke bestemt seg, men det gir et overbevisende bevis på konsept.

Sparking og drap latent HIV

En av de største hindringene for å utvikle en hiv-vaksine er hvor raskt viruset kan etablere latente reservoarer for å unngå immundeteksjon. Det antas at dette kan skje så raskt som fire timer i tilfelle analsex-overføring, raskt fra infeksjonsstedet til lymfeknuter - i opptil fire dager i andre typer seksuell eller ikke-seksuell overføring.
Hittil er vi heller ikke helt sikre på hvor omfattende eller store disse reservoarene kan være, eller deres potensial til å forårsake viral rebound (dvs. en retur av virus) hos de som antas fjernet av infeksjon.
Noen av de mest aggressive fasene av forskning innebærer en såkalt "kick-kill" -strategi, ved hjelp av stimulerende midler som kan "sparke" latent HIV ut av skjul, slik at en sekundær agent eller strategi kan "drepe" det nylig eksponerte viruset.
I denne hilsen har forskere hatt suksess ved bruk av legemidler som kalles HDAC-hemmere, som tradisjonelt har vært brukt til å behandle epilepsi og humørsykdom. Mens studier har vist at nyere HDAC-stoffer er i stand til å "våkne" sovende virus, har ingen ennå ikke klart å tømme reservoarene eller til og med redusere størrelsen deres. Håper er for øyeblikket festet på kombinert bruk av HDAC og andre nye stoffmidler (inkluderer PEP005, som brukes til å behandle en type solrelatert hudkreft).
Mer problematisk er imidlertid det faktum at HDAC-hemmere potensielt kan forårsake toksisitet og undertrykkelse av immunresponsene. Som et resultat ser forskerne også på en klasse med stoffer, kalt TLA-agonister, som ser ut til å kunne anspore en immunrespons i stedet for å "kaste" viruset ut av skjul. Tidlige primatstudier har vært lovende, med ikke bare en målbar reduksjon av latente reservoarer, men en signifikant økning i CD8 "killer" -celleaktivering.