Genetisk testing og fremtiden for prostatakreftbehandling

Fem nye livsforlengende behandlinger - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo og Jevtana - har blitt tilgjengelig for behandling av prostatakreft de siste fem årene. Heldigvis forblir de gamle standbybehandlingene som stråling, Lupron og Taxotere også effektive. Vanligvis utvikler prostatakreft ganske langsomt, noe som betyr at dødeligheten kan bli utsatt i svært lang tid.
Til tross for alle disse håpfulle aspektene, lever 28.000 menn hvert år til prostatakreft. I de fleste tilfeller oppstår dødelighet fordi kreft i siste instans blir resistent overfor alle standardbehandlinger som er nevnt ovenfor. Hvis dette skjer, er det neste logiske trinn å vurdere off-label behandlinger som medisiner som er FDA-godkjent for andre typer kreft, for eksempel nyrekreft eller lungekreft, for eksempel. Problemet er utvalg blant så mange alternativer. Hvis du skal ta et skudd i mørket, hvilken pistol skal du velge?

Off-Etikett Agenter: En Pasient's historie

Søket etter en effektiv off-label agent kan ha en stor utbetaling hvis du har det heldig. Fra FDAs perspektiv kan et godkjent legemiddel brukes til uautorisert bruk når en helsepersonell føler at det er medisinsk hensiktsmessig for pasienten, enten det er fordi det ikke foreligger godkjent legemiddel for å behandle tilstanden eller fordi en pasient har prøvd alle godkjente behandlinger uten å se resultater.
La meg forholde seg til Bills historie. Han ble først diagnostisert i slutten av 2010 med en PSA på 4,2 og en Gleason-score på 3 + 4 og ble behandlet med kirurgi for å fjerne prostata. Det første tegn på ytterligere problemer var at hans patologiske rapport viste kreft utenfor kanten av prostata. Hans Gleason-poengsum ble også oppgradert til 4 + 5 = 9, og hans PSA falt aldri til null etter at prostata ble fjernet.
I mars 2011 gjennomgikk han stråling rettet mot kroppsområdet hvor prostata pleide å være, men Ptilen var bare lav for en kort periode. Han begynte da Lupron, men svulsten ble resistent innen et år. I løpet av de neste tre årene ble han behandlet med legemidlene nevnt ovenfor, Provenge, Zytiga, Xtandi og Taxotere. I løpet av sommeren 2014 spredte kreft hans kraftig gjennom beinmargen. Behandlingen med Xofigo ble startet i februar 2014. Dessverre utviklet han progressiv knoglemarvsfeil, en felles utvikling hos menn med ukontrollert prostatakreft. Hans produksjon av røde blodlegemer var så nedsatt at han bare kunne holdes i live med månedlige blodtransfusjoner. Da Xofigo ble stanset i august 2014, hadde Ptil steget til over 120. Bills sjanse til å leve i seks måneder var mindre enn en av 10.
Opp til dette punktet var det en annen lege som styrte sin sak. Like før han byttet tilsyn med sin medisinske tjeneste til kontoret, startet sin tidligere lege Bill på en off-label medisin som heter Mekinist. Mekinist er en pille som er FDA-godkjent for metastatisk melanom. Siden bruk for prostatakreft (off-label bruk) ikke er dekket av forsikring, kjøpte Bill pillen selv til en kostnad på $ 10.000 per måned. Imidlertid betalte hans investering seg. I desember 2014 falt PSA til 18.96, beinmarg begynte å fungere igjen, og han trengte ikke lenger noen blodtransfusjoner.
Bills helse forbedret seg så mye at han kom tilbake til sin heltid, og selv tok hyppige turer med familien til Europa og forskjellige steder i USA de neste to årene. Mekinisten var godt tolerert uten noen bemerkelsesverdige bivirkninger. Dessverre ble hans prostatakreft til slutt resistent mot mekinisten, og kreften begynte å utvikle seg. Vår ytterligere intensive innsats for å finne en annen off-label magic bullet var mislykket, og han gav seg til sykdommen tidlig i 2016.
Bill's Mekinist var en utrolig heldig hakke. Etter å ha vist så bra kreftrespons, kunne han selv overbevise forsikringsselskapet om å dekke kostnadene. Oppnåelsen av kreftreduksjon ved et så sent stadium av sykdommen er virkelig bemerkelsesverdig, et testament til de banebrytende produktene som utvikles i farmasøytisk industri. Med tanke på at mange nye agenter blir utviklet, blir oddsen for hell, som Bills tilfelle, gjentatt, bedre.

Genetisk testing: Et middel for smart utvelgelse

Problemet er nå at det er så mange nye agenter som blir godkjent i alle de forskjellige kreftformer. Hvordan vet du hvilken agent å velge? Vi har forsøkt å gi Mekinist til noen andre pasienter, men uten synlig anti-kreft fordel. Dette er ikke overraskende vurderer at prostatakreft ikke er en eneste sykdom. Vi har lenge observert en stor variasjon i hvordan pasienter reagerer på forskjellige agenter. Det er imidlertid et annet område med rask teknologisk fremgang som kan hjelpe oss med å sortere pasienter for spesifikke terapier. Tilkomsten av genetisk testing av svulstceller kan til slutt føre til en slutt på tiden for å plukke behandlinger tilfeldig.
Tanken er å velge behandling ved å identifisere den genetiske profilen til kreftcellene ved gensekvensering. Ukontrollert celletilvekst, "kreft", kommer fra misbehavende gener. Spesifikke muterte gener som er relatert til cellulær vekst kan bli låst i "on" -posisjonen. Disse mutasjonene kan identifiseres ved gensekvensering. Over 50 gener har blitt identifisert som funksjonsfeil i prostatakreft. Genetisk analyse av svulstvev viser at i gjennomsnittlig kreftcelle er det funnet å bli mutert omkring fire gener. Imidlertid kan det oppdages antall dårlige gener som kan variere fra så få som en til mer enn 10.
Like spennende som løftet om denne typen "smarte" valglyder, er det fortsatt en rekke utfordringer å overvinne. Gen-sekvensering kan konsekvent identifisere funksjonsfrekvente gener ved navn, men ikke alltid genets faktiske funksjon. Når vi kjenner funksjonen, har vi ofte ikke spesifikke medisiner for å motvirke det problemet genet oppretter. Selv når det finnes en aktiv medisin for å behandle et spesifikt funksjonsfalt i en annen type kreft, er det ingen garanti for at dets administrasjon også vil være effektiv i prostatakreft. For eksempel antas mekinist å være effektiv i å motvirke misbehavior av et gen som kalles Gnas hos pasienter med melanom. Men fra og med, vi har ikke data som viser at Mekinist vil være effektiv for prostatakreftpatienter med Gnas.

Metoder for genetisk testing

Vi forsøkte faktisk å skaffe kreftceller for genetisk testing i Bill via en skanne-rettet beinbiopsi. Dessverre var biopsien mislykket fordi ingen livsfarlige tumorceller ble oppnådd. Vår erfaring med biopsi for å skaffe seg tumorceller fra beinet til genetisk testing hos pasienter med prostatakreft har bare vært vellykket hos omtrent halvparten av pasientene vi har forsøkt å utføre biopsi på. Inntil nylig var beinbiopsi den eneste måten å få tilgang til det genetiske materialet i tumorceller. Bone biopsi er imidlertid tungvint og ubehagelig krever en stor-boring nål. Heldigvis fortsetter teknologien å utvikle seg i et stadig raskere tempo. Det siste gjennombruddet er funnet at tumor-DNA som slippes ut i blodet fra døende kreftceller, kan detekteres og testes med en blodprøve.
Testing av blod-DNA er mye enklere enn å gjøre en beinbiopsi. Foruten bekvemmelighetsfaktoren er DNA i blodet a sammensatte av DNA frigjort fra alle svulstene gjennom hele kroppen. Det genetiske materialet fra biopsi av en enkelt tumor vil ofte ikke fortelle hele historien fordi kreft er så genetisk ustabil at forskjellige kreftsteder fra samme pasient kan være genetisk forskjellige.
Blodassay for tumor-DNA er nå kommersielt tilgjengelig. Selskapet som utfører analysen, kalles Guardant Health. De kaller deres blodanalyse som tester for kreftgener Guardant360. Analysetestene for 70 av de vanligste mutasjonene som er sett i kreft. Studier har blitt gjort for å teste om de unormale gener som oppdages i blodet, stemmer overens med de unormale gener som detekteres av en tradisjonell tumorbiopsi i samme pasient. Blodanalysen ser ut til å virke svært godt. 

Etter at et unormalt gen er oppdaget

Så la oss gå tilbake til vårt hovedtema for å bruke genetisk avledet informasjon for å velge off-label kreftbehandlinger hos menn med prostata kreft som har uttømt sine FDA-godkjente behandlingsalternativer. Når et unormalt gen oppdages, er det i utgangspunktet fire mulige utfall:

1. Ingen kjent terapi er forbundet med dette spesielle unormale kreftgenet.
2. Det er en FDA-godkjent behandling for prostatakreft tilgjengelig for dette spesifikke genet
3. Det finnes en FDA-godkjent behandling tilgjengelig som fungerer for en annen type kreft (lunge, nyre, melanom, etc.) som kan ha anticanceraktivitet i prostata kreft med dette spesifikke genabnormalitet.
4. Det er nye agenter som vurderes for denne spesifikke genetiske abnormiteten i kliniske studier, enten i prostata kreft eller annen type kreft. Pasienter som har denne typen mutasjon, kan ha større sannsynlighet for å reagere på dette bestemte middelet i forhold til agentens kjente virkemåte. 

Henvisning til det ovennevnte i praktiske termer, de to første utfallene kommer ikke til å være mye hjelp til pasientene. Spesielt, med hensyn til det andre utfallet, har de fleste pasienter som gjennomgår genetisk testing for prostatakreft, allerede uttømt de prostata-kreft-relaterte FDA-godkjente behandlingsalternativene uansett. Det tredje og fjerde utfallet er de som kan peke på en type terapi som ellers ville gå tapt i bakgrunnen for mangfoldet av off-label alternativer som skal vurderes.
Det er uheldig at Bills genprofil aldri kunne oppnås til tross for vår beste innsats. Mekinistens innvirkning på hans levetid og livskvalitet var virkelig overveldende. På dette punktet vet vi ikke om hans gode respons oppstod på grunn av at han hadde en feil i GNAS, et annet gen eller en bestemt kombinasjon av gener. Men nå med lett tilgang til genetisk informasjon gjennom blodprøving med Guardant360, vil vi kunne lære hvilke behandlinger som sannsynligvis vil indusere et kreftrespons basert på hver pasients spesifikke genetiske profil.