Ikke-BRCA-genmutasjoner som øker brystkreftrisiko
I tillegg til BRCA1- og BRCA2-genmutasjoner, inkluderer noen av disse mutasjoner i ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 og mer. La oss se på hvor viktig disse ikke-BRCA1 / BRCA2 mutasjonene er i familiær brystkreft, og noen av egenskapene til de som ofte er funnet.
Arvelig brystkreft
Det er for tiden tenkt at 5 prosent til 10 prosent av brystkreftene er genetiske eller familiære (selv om dette tallet kan endres når vi lærer mer), men ikke alle disse kreftene skyldes BRCA-mutasjoner.I det meste tester 29 prosent (og sannsynligvis mye færre) arvelige brystkreft positive for BRCA1- eller BRCA2-genmutasjoner, og mange forsøker å teste for de andre kjente genetiske forandringene.
Siden vitenskapen bak arvelig kreft er svært angstløs, ikke å snakke om forvirrende og ufullstendig, er det nyttig å begynne å snakke om genmutasjonens biologi, og hvordan disse endringene i DNA spiller en rolle i utviklingen av kreft.
Inherited vs Acquired Gene Mutations
Når man snakker om mutasjoner, er det viktig å skille mellom arvelige og ervervede genmutasjoner.Ervervede eller somatiske genmutasjoner har fått stor oppmerksomhet de siste årene, da disse mutasjonene forårsaker forandringer som driver veksten av kreft. Målrettede terapier, narkotika som målretter mot bestemte veier som er relatert til disse forandringene, har betydelig forbedret behandlingen av enkelte kreftformer som lungekreft.
Ervervede mutasjoner er imidlertid ikke tilstede fra fødselen, men blir dannes noen gang etter fødselen i prosessen med at en celle blir en kreftcelle. Disse mutasjonene påvirker bare noen celler i kroppen. De er ikke arvet fra en forelder, men "kjøpt" fordi DNA i celler er utsatt for skade fra miljøet eller som et resultat av kroppens normale metabolske prosesser.
Arvelige eller kimlinjemutasjoner, derimot, er genetiske forandringer som folk er født med, og som blir overført fra en eller begge foreldrene. Disse mutasjonene påvirker alle kroppens celler. Det er disse arvelige mutasjonene (og andre genetiske endringer) som kan øke sjansen for at en person vil utvikle kreft, og redegjøre for det som er kjent som arvelig eller familiær brystkreft.
Forstå en familiehistorie med brystkreft
Hvordan øker arvelige genmutasjoner kreftrisiko?
Mange lurer på hvor nøyaktig et unormalt gen eller kombinasjoner av gener kan føre til brystkreft, og en kort diskusjon av biologien er nyttig for å forstå mange av spørsmålene, for eksempel hvorfor ikke alle som har disse mutasjonene utvikler kreft.Vårt DNA er en blåkopi eller kode som brukes til å produsere proteiner. Når kartet eller koden er feil (for eksempel "bokstaven" i et bestemt gen), gir det feil retninger for syntetisering av et protein. Det unormale protein kan da ikke utføre sin vanlige jobb. Ikke alle genmutasjoner øker risikoen for kreft, og faktisk gjør de fleste ikke. Mutasjoner i gener som er ansvarlige for vekst og deling av celler, eller "sjåførmutasjoner" er det som driver veksten av kreft. Det er to hovedtyper gener som, når de er muterte, kan føre til ukontrollert vekst kjent som kreft: onkogener og svulster suppressor gener.
Flere av generene som er forbundet med høyere risiko for brystkreft er svulster suppressor gener. Disse gener kodes for proteiner som fungerer for å reparere skade på DNA i celler (skade fra giftstoffer i miljøet eller de normale metabolske prosessene i celler), tjener til å eliminere celler som ikke kan repareres eller regulere veksten på andre måter. Generene BRCA1 og BRCA2 er tumor suppressor gener.
Mange av disse genene er autosomale recessive, noe som betyr at hver person arverer en kopi av genet fra hver forelder, og begge kopiene må muteres for å øke kreftrisikoen. Forenklet betyr dette at en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer (en overført mutasjon i det andre genet) må virke sammen for å resultere i kreftutvikling. Lagt til dette, vanligvis må flere mutasjoner oppstå for at en celle skal bli en kreftcelle.
Hva det betyr å ha en genetisk predisposisjon til kreft
Gene Penetrance
Ikke alle genmutasjoner eller genetiske endringer øker risikoen for brystkreft i samme grad, og dette er et viktig konsept for alle som vurderer genetisk testing, spesielt ettersom mange har hørt om den svært høye risikoen som BRCA-mutasjoner gir. Gene penetrering er definert som andelen mennesker med en mutasjon som vil oppleve tilstanden (i dette tilfellet utvikle brystkreft).For noen mutasjoner er risikoen for brystkreft svært høy. For andre kan risikoen økes med bare en faktor på 1,5. Dette er viktig å forstå når du snakker om mulige forebyggende alternativer.
epigenetikk
Et annet viktig konsept som er viktig for å forstå genetikk og kreft, men for komplisert å utforske i detalj her, er epigenetikk. Vi har lært at endringer i DNA som ikke innebærer endringer i baseparene (nukleotider) eller "bokstavene" som kodes for et protein, kan være like viktig i utviklingen av kreft. Med andre ord, i stedet for strukturelle endringer i DNA-stammen, kan det være molekylære forandringer som forandrer hvordan meldingen leses eller uttrykkes.Ikke-BRCA-genmutasjoner
BRCA-genmutasjoner er den mest kjente genetiske abnormiteten forbundet med brystkreft, men det har vært klart at det er kvinner som er predisponert for brystkreft basert på deres familiehistorie, som tester negativ.En 2017-studie viste at BRCA-mutasjoner sto for bare 9 prosent til 29 prosent av arvelige brystkreftformer. Selv når testingen ble gjort for en annen 20 til 40 kjente mutasjoner, testet kun 4 prosent til 11 prosent av kvinnene positivt. Med andre ord, 64 prosent til 86 prosent av kvinnene mistenkt å ha arvelig brystkreft, ble testet negativ for begge BRCA-mutasjoner og 20 til 40 andre.
Ikke-BRCA1 / BRCA2 familial brystkreft
Vår kunnskap om genmutasjoner som øker brystkreftrisikoen er fortsatt ufullstendig, men vi vet nå at det er minst 72 genmutasjoner knyttet til arvelig brystkreft. Disse mutasjonene (og andre ennå uoppdagede) antas å være ansvarlige for 70 prosent til 90 prosent av arvelige brystkreftformer som tester negative for BRCA-genmutasjoner. Akronymet BRCAX har blitt laget for å beskrive disse andre mutasjonene, som står for ikke-BRCA1 BRCA2-relatert familiær brystkreft.72 genetiske mutasjoner knyttet til arvelig brystkreft De genetiske abnormalitetene nedenfor varierer i deres frekvens, mengden av risiko forbundet, hvilken type brystkreft de er knyttet til, og andre kreftformer assosiert med mutasjonene.
De fleste av disse brystkreftene er like i egenskaper (som krefttype, østrogenreceptorstatus og HER2-status) til ikke-arvelige eller sporadiske brystkreftformer, men det er unntak. For eksempel er noen mutasjoner sterkere assosiert med triple negative brystkreft, inkludert mutasjoner i BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, og RAD51D.
Variabilitet innenfor mutasjoner
Ikke alle mennesker som har følgende genmutasjoner, er de samme. Generelt kan det være hundrevis av måter der disse genene er muterte. I noen tilfeller vil genet produsere proteiner som undertrykker tumorvekst, men proteiner vil ikke fungere så vel som det normale proteinet. Med andre mutasjoner kan proteinet ikke produseres i det hele tatt.BRCA (En kort gjennomgang for sammenligning)
BRCA 1-genmutasjoner og BRCA2-genmutasjoner er begge forbundet med økt risiko for å utvikle brystkreft, så vel som noen andre kreftformer, selv om de to avviker noe i den risikoen.I gjennomsnitt vil 72 prosent av kvinner som har BRCA1-mutasjoner og 69 prosent som har muterte BRCA2-gener, utvikle brystkreft ved alderen 80.
I tillegg kan brystkreftene forbundet med disse mutasjonene avvike. Brystkreft hos kvinner som har BRCA1-mutasjoner, er mer sannsynlig å være triple negative. Rundt 75 prosent er østrogenreseptor negative, og de er også mindre sannsynlig å være HER2-positive. De er også mer sannsynlig å ha en høyere svulstgrad. Brystkreft hos kvinner med BRCA2-mutasjoner, derimot, ligner på kreft hos kvinner som ikke er BRCA-genmutasjonsbærere.
ATM-gen (ATM Serine / Threonin Kinase)
ATM-genet koder for proteiner som bidrar til å kontrollere veksten av celler. De hjelper også med å reparere skadede celler (celler som har vedvarende DNA-skade fra giftstoffer) ved å aktivere enzymer som reparerer denne skaden.De som har to kopier av det muterte genet har et uvanlig autosomalt recessivt syndrom kjent som ataksi-telangiektasi. Med ataksi-telangiektasi øker de defekte proteinene ikke bare risikoen for kreft, men resulterer i at noen celler i hjernen dør av for tidlig, noe som resulterer i en progressiv neurodegenerativ lidelse.
Folk som kun har en mutert kopi av genet (omtrent 1 prosent av befolkningen) har en 20 prosent til 60 prosent levetidsrisiko for å utvikle brystkreft.
Personer som har denne mutasjonen, antas å være predisponert for brystkreft i tidlig alder, samt å utvikle bilateral brystkreft.
Brystkreft screening med bryst MR er anbefalt fra 40 år, og kvinner kan ønske å vurdere forebyggende mastektomi. Personer med en mutert ATM-gen ser også ut til å være predisponert for skjoldbruskkjertel og bukspyttkjertelskreft og er mer følsomme for stråling.
PALB2
Mutasjoner i PALB2-genet er også en viktig årsak til arvelig brystkreft. Genet PALB2 koder for et protein som virker i forbindelse med BRCA2-proteinet for å reparere skadet DNA i celler. Samlet sett er livstidsrisikoen for brystkreft med en PALB2-mutasjon så høy som 58 prosent, selv om dette kan variere etter alder. Risikoen er 8 ganger til 9 ganger gjennomsnittlig for kvinner under 40 år, men rundt 5 ganger gjennomsnitt for kvinner over 60 år.Blant dem som bærer en kopi av genet, vil 14 prosent utvikle brystkreft i alder 50 og 35 prosent etter 70 år (mindre enn BRCA mutasjoner).
Personer som har en PALB2-mutasjon og utvikler brystkreft, kan ha høyere risiko for å dø av sykdommen.
Personer som arver 2 kopier av det muterte PALB2-genet har en type Fanconi anemi karakterisert ved svært lave teller av røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater.
CHEK2
CHEK2-genet koder for et protein som aktiveres når det oppstår skade på DNA. Det aktiverer også andre gener som er involvert i cellereparasjon.Livstidsrisikoen for bærere av CHEK2-trunkerende mutasjoner er 20 prosent for en kvinne uten berørt slektning, 28 prosent for en kvinne med en andre grad relativ påvirket, 34 prosent for en kvinne med en førstegradsrelatert påvirket og 44 prosent for en kvinne med både en første og en annen grad relativ påvirket.
For både menn og kvinner øker genet også risikoen for tykktarmskreft og ikke-Hodgkins lymfom.
CDH1
Mutasjoner i CDH1 forårsaker en tilstand kjent som arvelig gastrisk kreft syndrom.Folk som arver dette genet har en livstidsrisiko på opptil 80 prosent for å utvikle magekreft, og opptil 52 prosent for å utvikle lobulær brystkreft.
Genet koder for et protein (epithelial cadherin) som hjelper celler til å holde seg til hverandre (en av forskjellene mellom kreftceller og normale celler er at kreftceller mangler disse adhesjonskjemikaliene som får dem til å holde seg fast). Kreft hos mennesker som arver denne mutasjonen, er mer sannsynlig å metastasere.
PTEN
Mutasjoner i PTEN-genet er en av de vanligste svulster suppressor-genmutasjonene. Genet koder for proteiner som regulerer cellens vekst, og hjelper også cellene å holde seg sammen.Mutasjoner i genet synes å øke risikoen for at kreftceller bryter ut fra en svulst og metastasering. PTEN er assosiert med et syndrom kalt PTEN hamartom svulst syndrom samt Cowden syndrom.
Kvinner som bærer en PTEN-mutasjon, har en livstidsrisiko for å utvikle brystkreft opptil 85 prosent, og har også økt risiko for godartede brystendringer som fibrocystisk sykdom, adenose og intraduktal papillomatose.
Mutasjonene er også forbundet med økt risiko for livmorhalskreft (og godartede livmorfibroider), skjoldbruskskreft, tykktarmskreft, melanom og prostatakreft.
Ikke-kreftrelaterte symptomer inkluderer stor hodestørrelse (makrocefali) og tendensen til å danne godartede svulster kjent som hamartomer.
STK11
Mutasjoner i STK11 er forbundet med en genetisk tilstand kjent som Peutz-Jegher syndrom. STK11 er et tumor suppressor gen involvert i cellevekst.I tillegg til økt risiko for brystkreft (med livstidsrisiko på opptil 50 prosent), har syndromet økt risiko for mange kreftformer, hvorav noen inkluderer kolonkreft, bukspyttkjertelskreft, magekreft, eggstokkreft, lungekreft, livmorhalskreft og mer.
Ikke-kreftrelaterte tilstander assosiert med mutasjonen inkluderer ikke-kreftpolypper i fordøyelseskanalen og urinsystemet, fresende på ansiktet og innsiden av munnen, og mer. Brystkreft screening anbefales ofte for kvinner som begynner i 20-årene, og ofte med MR med eller uten mammografi.
TP53
TP53-genet koder for proteiner som stopper veksten av unormale celler.Disse mutasjonene er svært vanlige i kreft, med ervervet mutasjoner i p53-genet er funnet i rundt 50 prosent av kreftene.
Arvelige mutasjoner er mindre vanlige og forbundet med tilstander som kalles Li-Fraumeni syndrom, eller Li-Fraumeni-lignende syndrom (som har lavere kreftrisiko). De fleste mennesker som arver mutasjonen, utvikler kreft ved fylte 60 år, og i tillegg til brystkreft, er tilbøyelige til å utvikle beinkreft, binyrebarkcancer, bukspyttkjertelskreft, tykktarmskreft, leverkreft, hjernetumorer, leukemi og mer. Det er ikke uvanlig for mennesker med mutasjonen å utvikle mer enn en primær kreft.
Arvelige mutasjoner i p53-genet antas å utgjøre om lag 1 prosent av tilfellene med arvelig brystkreft. Brystkreft forbundet med mutasjonen er ofte HER2 positiv og har en høy svulstgrad.
Lynch syndrom
Lynch syndrom eller arvelig ikke-polypose kolorektal kreft er assosiert med mutasjoner i flere forskjellige gener, inkludert PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 og EPCAM.Spesielt har PMS2 blitt forbundet med dobbel risiko for brystkreft. Genet fungerer som et tumor suppressor gen, som koder for et protein som reparerer skadet DNA.
I tillegg til brystkreft, bærer disse mutasjonene høy risiko for kreft i tykktarm, eggstokk, livmor, mage, lever, galleblæren, tynntarm, nyre og hjerne.
Andre mutasjoner
Det er flere andre genmutasjoner forbundet med økt risiko for å utvikle brystkreft, og det forventes at flere vil bli oppdaget i nær fremtid. Noen av disse inkluderer:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Brystkreft og genetisk testing
På nåværende tidspunkt er test tilgjengelig for BRCA-genmutasjoner, samt mutasjoner ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B og TP53, med dette området forventet å utvide dramatisk i nær fremtid.Å ha disse testene tilgjengelige, reiser imidlertid mange spørsmål. For eksempel, hvem kan ha arvelig brystkreft og hvem skal testes? Hva skal du gjøre hvis du tester positivt for et av disse genene?
Ideelt sett bør testingen bare gjøres med veiledning og hjelp fra en genetisk rådgiver. Det er to grunner til dette.
En er at det kan være ødeleggende å lære at du har en mutasjon som kan øke risikoen din, og veiledningen til noen som er klar over anbefalt styring og screening er uvurderlig.
Som nevnt tidligere, gir noen mutasjoner høy risiko og andre har en mye lavere risiko. Noen mutasjoner kan være mer bekymret tidligere i livet (si i 20-årene), mens andre kanskje ikke krever tidlig screening. En genetisk rådgiver kan hjelpe deg med å lære om hva som for øyeblikket anbefales med hensyn til screening for din spesielle mutasjon, mens du tar hensyn til eventuelle andre risikofaktorer du kanskje har.
Den andre grunnen til at genetisk rådgivning er så viktig er at du kan ha en betydelig risiko for å utvikle brystkreft, selv om testene dine er negative. Det er fortsatt mye å lære, og en genetisk rådgiver kan hjelpe deg med å se på familiens historie for å se om du kan ha høy risiko til tross for negativ testing, og planlegger screening tilsvarende.
Genetisk testing for brystkreft
Støtte for arvelig brystkreft
Akkurat som personer som har blitt diagnostisert med brystkreft trenger støtte, de som har gener som øker risikoen, trenger støtte. Heldigvis finnes det organisasjoner som fokuserer spesielt på å støtte mennesker i denne situasjonen.En organisasjon, FORCE, som er et akronym for Facing Our Risk of Cancer Empowered, tilbyr en hjelpelinje, meldingstavle og informasjon for de som står overfor arvelig kreft.
Andre organisasjoner og støttemiljøer er tilgjengelige for å hjelpe folk med å håndtere beslutninger knyttet til en diagnose av arvelig brystkreft.
Begrepet "previvor" ble laget av FORCE for å beskrive personer som overlever en disposisjon til brystkreft. Hvis dette er situasjonen du står overfor, er du ikke alene, og bruker hashtag #previvor, du kan finne mange andre på Twitter og andre sosiale medier.
