En undersøkelse av kolesterolhypotesen
I flere tiår har eksperter oppfordret oss til å endre våre dietter på måter som er utformet for å redusere kolesterolnivået, og farmasøytiske bedrifter har brukt flere milliarder dollar til å utvikle medisiner for å senke kolesterolet. Kolesterolhypotesen har blitt innblandet ikke bare blant leger og det medisinske industrielle komplekset, men også blant befolkningen i stor grad.
Så det kan komme som en overraskelse å høre at mange lipideksperter og kardiologer nå spørsmålet om kolesterolhypotesen er sant. Mens debatten blant fagfolk over kolesterolhypotesen stort sett har funnet sted bak kulissene og ikke i det offentlige sfæren, reduseres ikke argumentets kraft og lidenskap. Så, til tross for offentlige uttalelser fra noen fremtredende eksperter, er kolesterolhypotesen tydeligvis ikke "avgjort vitenskap".
Kolesterolhypotesen
Kolesterolhypotesen er basert på to viktige observasjoner. For det første viste patologer for lenge siden at kolesterolinntak er en viktig del av aterosklerotiske plakk. Andre epidemiologiske studier - spesielt Framingham Heart Study - viste at personer med høyt blodnivå i kolesterol har en betydelig større risiko for påfølgende kardiovaskulær sykdom.På 1990-tallet viste randomiserte kliniske studier at utvalgte grupper med forhøyede kolesterolnivåer oppnådde forbedrede kliniske resultater når deres LDL-kolesterolnivåer ble redusert med statin-legemidler. For mange eksperter viste disse forsøkene kolesterolhypotesen en gang for alle.
Nye spørsmål om kolesterolhypotesen
I løpet av de mellomliggende årene har imidlertid kolesterolhypotesen blitt kalt til et alvorlig spørsmål. Mens flere randomiserte kliniske studier med statinmedikamenter fortsetter å gi sterk støtte til kolesterolhypotesen, har mange andre kolesterolreduserende studier, ved bruk av andre legemidler enn statinene for å redusere kolesterolnivåene, ikke vist en klinisk fordel.Problemet er at hvis kolesterolhypotesen faktisk var sant, så burde det ikke være noe stoff som brukes til å redusere kolesterolet. Enhver metode for å senke kolesterolet bør forbedre kliniske resultater.
Men det er ikke det som har blitt sett. Studier der LDL-kolesterolnivåer ble vesentlig og signifikant senket med niacin, ezetimibe, gallesyre kompleksdannere, fibrater, CETP inhibitorer hormonerstatningsterapi hos kvinner etter overgangsalderen, og lav-fett diett, har vanligvis ikke vært i stand til å vise forbedrede kardiovaskulære utfall. Faktisk i noen av disse forsøkene ble et vesentlig verre kardiovaskulært utfall sett med behandling, til tross for forbedret kolesterolnivå.
Som en generell oppsummering av kroppen av kolesterolsenkende studier som er utført hittil, er det rimelig å si at redusert kolesterolnivå med statiner ser ut til å forbedre kardiovaskulære utfall, men det reduseres ikke med andre inngrep. Dette resultatet tyder sterkt på at fordelene med kolesterolreduksjon sett med statinbehandling er spesifikke for statinene selv, og kan ikke utelukkende forklares ved bare å senke LDL-kolesterol. Av denne grunn er kolesterolhypotesen, i det minste i sin klassiske form, nå i alvorlig tvil.
Den voksende tvil om kolesterolhypotesen ble svært offentlig i 2013, med publisering av nye retningslinjer for behandling av kolesterol. I en stor pause med tidligere kolesterol retningslinjer, forlot 2013-versjonen anbefalingen om å redusere LDL-kolesterol til bestemte målnivåer. I stedet fokuserte retningslinjene bare på å bestemme hvilke personer som skal behandles med statiner. Faktisk, for de fleste pasienter, anbefales disse retningslinjene vanligvis mot bruk av ikke-statin medisiner for å senke kolesterol. I det minste stilte disse retningslinjene den klassiske kolesterolhypotesen, og dermed skapte de enorme kontroverser innen kardiologisk samfunn.
Saken for fullstendig å forlate kolesterolhypotesen
Saken for å erklære kolesterolhypotesen døde går slik: Hvis høyt LDL kolesterol var virkelig en direkte årsak til åreforkalkning, deretter senke LDL kolesterol nivåer ved noen metode bør forbedre kardiovaskulære utfall. Men etter antall kolesterolsænkende kliniske studier som bruker mange forskjellige kolesterolreduserende midler, er dette forventede resultatet ikke det som har blitt sett. Så, kolesterolhypotesen må være feil.Statiner representerer et spesielt tilfelle når det gjelder kolesterolsenkende terapi. Statiner har mange effekter på det kardiovaskulære systemet i tillegg til å redusere kolesterolnivået, og disse andre effekter (som til sammen beløper seg til å stabilisere aterosklerotiske plakk) kan forklare mye, om ikke de fleste av deres faktiske klinisk nytte. Legemidler som senker kolesterol uten å ha disse andre, plakkestabiliserende egenskaper, synes ikke å resultere i denne typen fordel. Derfor er det rimelig å postulere at statiner ikke virkelig forbedre kardiovaskulær risiko ved å redusere kolesterolnivået, men heller, kan gjøre det ved hjelp av disse andre, ikke-kolesterol effekter.
Mange leger, og et rettferdig antall kolesteroleksperter, synes å være klare til å akseptere denne tankegangen og å overgi kolesterolhypotesen helt og holdent.
Saken for å bare revidere kolesterolhypotesen
Andre eksperter, sannsynligvis flertallet, er fortsatt sterkt uenige med ideen om at kolesterolnivå ikke er så viktig. De holder denne utsikten på grunn av det enkle faktum at, uansett hvordan du kutter det, når det gjelder aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, betyr ikke noe kolesterol.Aterosklerotiske plakk er ganske enkelt lastet med kolesterol. Vi har også sterke bevis på at kolesterolet som ender opp i plakkene, blir levert av LDL-partikler. Videre er det i det minste noen bevis på at når du reduserer LDL-kolesterol i blodet til svært lave nivåer, kan du til og med begynne å reversere den aterosklerotiske prosessen - og gjøre plakkene krympe. Gitt denne bevislinjen, virker det veldig for tidlig å påstå at kolesterolnivåer ikke spiller noen rolle.
Mens den opprinnelige kolesterolhypotesen ganske klart må revideres, er det hypoteses natur. En hypotese er ikke noe mer enn en arbeidsmodell. Når du lærer mer, endrer du modellen. Av denne begrunnelsen er det på tide å kolesterolhypotesen blir revidert, ikke forlatt.
Revidert til Hva?
Det ser ut til at kolesterol er viktig i dannelsen av aterosklerotiske plakk. Det virker også klart at mens økt LDL-kolesterol i blodet korrelerer sterkt med risikoen for atherosklerose, er det mer til historien enn bare blodnivåer.Hvorfor utvikler noen mennesker med høyt LDL-kolesterolnivå aldri signifikant aterosklerose? Hvorfor har noen mennesker med "normale" LDL-kolesterolnivåer utbredt kolesterolfylte aterosklerotiske plakk? Hvorfor reduserer LDL-kolesterolnivået med ett legemiddel bedre resultater, mens senking av LDL-nivåer med et annet stoff ikke gjør det?
Det er nå åpenbart at det bare ikke er kolesterolblodnivåer alene som er viktige - det er også typen og oppførselen til lipoproteinpartiklene som bærer kolesterolet. Spesielt er det hvordan og når ulike lipoproteinpartikler interagerer med endotelet i blodårene for å fremme (eller retard) plakkdannelse. For eksempel vet vi nå at LDL-kolesterolpartikler kommer i forskjellige "smaker". Noen er små, tette partikler, og noen er store "fluffete" partikler, idet de førstnevnte er mer sannsynlig å produsere aterosklerose enn sistnevnte. Videre er LDL-partikler som blir oksydert relativt giftige for kardiovaskulær helse, og er langt mer sannsynlig å forverre aterosklerose. Sminke og "oppførsel" av våre LDL-partikler synes å være påvirket av våre aktivitetsnivå, type diett vi spiser, våre hormonnivået, hvilke stoffer vi er foreskrevet, og trolig andre faktorer som ikke er definert ennå.
Forskere lærer raskt mye mer om de ulike lipoproteinpartiklene, og hva gjør dem oppfører seg på ulike måter, og under varierende omstendigheter.
På et tidspunkt vil vi sannsynligvis ha en ny, revidert kolesterolhypotes som tar hensyn til vår nye læring om atferdene av LDL, HDL og andre lipoproteiner-atferd som bestemmer når og hvor mye kolesterolet de bærer, innlemmes i plaques . Og en slik revidert hypotese (å være nyttig) vil foreslå nye måter å endre atferdene til disse lipoproteinene for å redusere kardiovaskulær sykdom.
Hva om PCSK9-hemmere?
Enkelte eksperter har hevdet at kliniske resultater nå rapportert for de PCSK9 hemmere har reddet kolesterolhypotesen, og spesielt at ingen revisjon hodet av kolesterolhypotesen er nødvendig i lys av disse resultatene.Disse forsøkene viste faktisk at når en PCSK9-hemmere ble tilsatt for maksimal statinbehandling, ble det vanligvis oppnådd ekstremt lave LDL-kolesterolnivåer, og med disse lave kolesterolnivåene ble det observert en signifikant forbedring i kliniske utfall.
Men dette resultatet betyr ikke at den klassiske kolesterolhypotesen derved gjenopprettes. Individer som studerte i disse forsøkene, fikk likevel fortsatt høydose statinbehandling, og fikk derfor alle de "ekstra" plakkestabiliserende fordelene som statin medisiner gir. Så deres kliniske respons var ikke på grunn av "ren" kolesterolreduksjon. Videre negerer de gunstige resultatene som oppnås med PCSK9-legemidler + statiner ikke det faktum at kolesterolreduksjon med andre legemidler og andre metoder generelt ikke har gitt noen fordel.
Til tross for resultatene som nå ses med PCSK9-hemmere, forklarer kolesterolhypotesen ikke tilstrekkelig hva som er observert i kliniske studier.
Bunnlinjen
Det som virker klart er at den klassiske kolesterolhypotesen - jo lavere kolesterolnivået jo lavere er risikoen - er for forenklet for å forklare enten det utvalg av resultater vi har sett med kolesterolsænkende forsøk eller de optimale metoder for å redusere kolesterolrelaterte kardiovaskulær risiko.I mellomtiden er ekspertene igjen på et ubehagelig sted der hypotesen de har slått inn i oss i flere tiår, er klart foreldet - men de er ennå ikke klare med en erstatning.
Med det i tankene er det viktig at du husker at livsstilsendringer og medisiner foreskrevet for å behandle koronar sykdom, inkludert lipidsenkende legemidler, har påvist fordeler. Aldri stoppe et behandlingsforløp uten å snakke med legen din først.
