Er Mosaic Vaccine det HIV-gjennombrudd vi har ventet på?
Utfordringene med hiv-vaksineutvikling er velkjente og omfatter hovedsakelig virusets evne til å unnslippe kroppens immunforsvar. HIVs evne til å raskt mutere har resultert i et stort antall virusstammer som enkelte eller to doble vaksiner har ennå ikke å kunne nøytralisere.
Det er av denne grunn at den nye vaksinemodellen, kjent som a mosaikkbasert regime-hevder håp blant forskere etter de mye publiserte feilene i AIDVAX-forsøket i 2003, STEP-rettssaken i 2007 og HVTN505-rettssaken i 2013.
Om Mosaic Vaccines
Denne nye forebyggende vaksine-tilnærmingen avviker fra tidligere modeller ved at den ikke er begrenset til bare overveiende virusstammer. I stedet tar mosaikkvaccinen biter av forskjellige HIV-virus og kombinerer dem til å fremkalle en bredere immunrespons.Den ledende kandidaten, utviklet av Janssen Pharmaceuticals, inkorporerer tre immunstimulerende proteiner (kalt mosaikkantigener) skapt fra gener av mange forskjellige hiv-stammer. Antigenene er plassert i et deaktivert kaldt virus, kjent som adenovirus serotype 26 (Ad26)-og leveres via injeksjon i en muskel.
Positive resultater fra forsøk på tidlig stadium har ført til hurtigspor godkjenning av hva som kun er femte fase II effektstudiet i 35 år. Kjent vekselvis som HTVN705 eller Imbokodo-prøven, vil mosaikk Ad26-vaksinen bli testet på 2600 ikke-smittede kvinner i alderen 18 til 35 år i Sør-Afrika, Malawi, Mosambik, Zambia og Zimbabwe. ("Imbokodo" er zuluordet for "grindstone" brukt populært i en anti-apartheid-motstandssang.)
Det er håpet at mosaikkvaksinekandidaten vil forbedre seg på 31 prosent effekten av RV144-studien, hvor resultatene ble ansett som utilstrekkelige for storskala HIV-forebygging.
Vitenskapelig bevis
Spenningen rundt mosaikk Ad26-vaksinen ble initiert i stor grad av forskning publisert i The Lancet i 2018 som evaluerte effektene av vaksinen hos både mennesker og rhesusaber.Kunnskapen som APPROACH-studien, involvert i fase I / II-studien 393 ikke-infiserte voksne i alderen 18 til 50, fra 12 klinikker i Øst-Asia, Sør-Afrika, Thailand og USA. Hver deltaker ble tilfeldig valgt for å motta en av syv vaksine kombinasjoner eller placebo.
En første injeksjon ble gitt en måned før studien og deretter igjen på 12, 24 og 48 uker. I noen tilfeller ble en ekstra vaksine innlemmet, inkludert en-kalt a gp140 vaksine-som er like i design til en RV144 vaksine kandidat.
Både undersøkelsesgruppen rapporterte at etter 96 uker ble mosaikkvaccinen ikke bare godt tolerert, men utløst en anti-HIV-immunrespons uavhengig av kombinasjonen av vaksiner som ble brukt. Den mest robuste responsen ble sett i de som fikk både Ad26- og gp140-vaksinene.
Enda mer lovende var resultatene se i parallell simian-studien. For dette ble 76 rhesusaber injisert med mosaikk Ad26-vaksinen og eksponert ved seks forskjellige anledninger til SIV, den simianversjonen av HIV. Til tross for høyrisikoeksponeringen kunne 67 prosent av vaksinerte aper forbli SIV-fri.
Hittil var forsøksresultater både hos mennesker og aper mest positivt.
Utfordringer og begrensninger
Etter suksessen til APPROACH-studien, vil HTVN705 / Imbokodo-prøven benytte både mosaikk Ad26 og gp140 vaksiner. Hver deltaker vil få totalt seks vaksiner - en startdose ved innskrivning etterfulgt av en annen dose ved måned tre og en dobbel dose i måneder seks og 12.Hver kvinne vil bli rutinemessig overvåket i 24 til 36 måneder, sjekke for bivirkninger eller HIV-serokonversjon (infeksjon). Resultatene forventes ikke før 2021.
Basert på det vi vet er det usannsynlig at de to vaksinene vil være fullt beskyttende. Gitt det store mangfoldet av hiv, er det sannsynlig at noen varianter vil unnslippe nøytralisering og etablere havner (kjent som reservoarer) i celler og vev i kroppen.
Hvilke forskere håper er at mosaikkantigenene vil "undervise" immunforsvaret for å identifisere og blokkere noen av de mer virulente virusstammene selv når de muterer.
Hvis forsøket viser seg å være enda moderat vellykket, og forhindrer HIV med mer enn 50 prosent, kan effekten på den nye infeksjonsraten være enorm.
Selv i dag er rundt 1,8 millioner mennesker smittet med HIV hvert år, eller omtrent 50.000 nye infeksjoner per dag. Mens 36,7 millioner mennesker i dag lever med sykdommen, mottar bare 21 millioner antiretroviral behandling. Med monetære bidrag til global hiv-svindel, er en vaksine - til og med en moderat effektiv en - ansett av noen å være det eneste realistiske håpet om endelig å avslutte pandemien.
Det er innenfor denne sammenheng at HTVN705 / Imbokodo-rettssaken anses å være avgjørende.
Andre vaksineforsøk
Mens mye av mediefokuset har vært lagt på Imokodo-forsøket, er det andre like viktige undersøkelser på gang. Noen er fokusert på utviklingen av en forebyggende vaksine, mens andre er ment å være terapeutiske (noe som betyr at de kan bidra til å kontrollere hiv, ideelt sett uten behov for narkotika).I tillegg til Imbokodo-studien, pågår menneskelige studier for to forebyggende vaksine-konsepter, en kjent som antistoff-mediert beskyttelse (AMP), og den andre som bruker en vaksin kjent som ALVAC, som tidligere ble brukt i RV144-studien.
Antistoffmediert forebygging (AMP)
Antistoff-mediert forebygging (AMP) er en tilnærming som forskere tar sikte på å identifisere og replikere en delmengde av naturlig forekommende immunceller, kjent som bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs), som er i stand til å drepe et bredt spekter av HIV-subtyper.
Den mest avanserte av disse undersøkelsene involverer VRC01 antistoff som er kjent for å drepe over 90 prosent av HIV-stammer i testrørstudier. Selv om tidlig undersøkelser av passiv immunisering av VRC01-antistoffer har underperformert, gir kun kortvarig infeksjonskontroll - andre potensielt sterkere bNAbs blir utforsket (inkludert N6 antistoff som er i stand til å nøytralisere 96 prosent av alle varianter).
En annen studie om bruk av VRC01-antistoffer som et middel for HIV-forebygging, kjent som HIV pre-eksponeringsprofylakse (PrEP), pågår for tiden i 10 land på tre kontinenter.
Kunnskap som AMP-studien, vil undersøkelsen innebære to separate fase IIb-studier, hvorav man involverer homofile, biseksuelle og transgendere menn i Brasil, Peru og USA og den andre som involverer kvinner i Afrika sør for Sahara. Resultatene forventes i 2020.
RV144 Oppfølging
RV144-studien, til tross for manglene, avslørte noen av de viktigste mekanismene som dagens vaksine-modeller utvikles. Denne studien involvert to vaksiner - den AIDSVAX vaksine (en type som mislyktes på egenhånd i 2003) og en annen, nyere vaksine kalt ALVAC (levert i et funksjonshemmede canarypox virus). Sammen ga de to vaksinene det første beviset på betydelig beskyttelse hos ikke-infiserte personer.
Dessverre viste RV144 og påfølgende RV305-forsøk at effekten var kortvarig, redusert fra en hastighet på 60 prosent med 12 måneder til 31 prosent med 42 måneder.
Med det sagt viste det seg at bestemte immunresponser fra ALVAC-vaksinen var så overbevisende at en ny studie, kalt HVTN702 eller Uhambo (Zulu for "Journey"), er i gang i Sør-Afrika. Målet med studien er å teste effekten av ALVAC vaksinen for å forebygge HIV når det kombineres med en gp120 vaksine booster.
Fase IIb / III-forsøket, i gang siden november 2016, inkluderte 5.400 ikke-infiserte menn og kvinner. ALVAC vil bli levert i en første intramuskulær injeksjon etterfulgt av en booster 12 måneder senere. Resultatene forventes innen 2020.
HIV Cure Research
I tillegg til forebygging fortsetter forskerne å utforske både funksjonelle kurer og steriliserende kurer for HIV. Begge tar en lignende tilnærming ved at de involverer to teoretiske trinn:- For det første, rensing av latente reservoar der HIV skjuler
- For det andre, bruk av et stoff, vaksine eller immunoterapeutisk middel for å kontrollere eller drepe det fullt eksponerte viruset
Selv om vi har gjort fremskritt i å finne ut hvilke verktøy som trengs for å oppnå botaene, har verktøyene seg selv blitt kortere i forskning. For eksempel har HDAC-hemmere brukt til å behandle kreft vist seg å være effektive ved å "sparke" hiv fra reservoarene, men har hittil kun vært i stand til å oppnå delvis clearance. For at stoffene skal være effektive, må doser økes til giftige nivåer, og selv da er det ingen garanti for at alle partikler vil bli frigjort.
På samme måte er vi år unna å utvikle noen farmasøytisk, vaksine eller immunoterapeutisk middel (eller kombinasjon av midler) som er i stand til å fullstendig nøytralisere HIV i alle dens former.
Nyere, nyskapende legemiddelkandidater er for tiden under utredning, inkludert ABX464 (som oppnådde en 25 prosent til 50 prosent klaring av HIV-reservoarer i tidlig-stadium menneskelige forsøk) og HIV Conserv-vaksine (et immunstimulerende legemiddel som ga bevis for funksjonell HIV-kontroll).
