Forskere oppdager antistoff i stand til å drepe nesten alle HIV-stammer
Beviset for denne tilnærmingen er sterk. Vi vet for eksempel at det er en delmengde av personer som kalles elitestyrere som ser ut til å kontrollere hiv uten bruk av rusmidler. Ved å se nærmere på disse individer har forskere vært i stand til å isolere en rekke faktorer knyttet til denne naturlige beskyttelsen.
Chief blant disse er en type immunproteiner kalt bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs), som ofte ses i elitestyrere og, i motsetning til "typiske" antistoffer, er i stand til å nøytralisere et bredt mangfold av HIV-stammer.
I november 2016 kunngjorde forskere med National Institutes of Health oppdagelsen en ny bNAb, kalt N6, som kunne nøytralisere 98 prosent av alle HIV-stammer i prekliniske laboratorietester. Dette nye immunforsvaret, isolert fra en HIV-elite-kontroller, var angivelig 10 ganger mer effektivt ved å drepe HIV enn det som er noen annen kjent bNAb.
Forstå stort sett nøytraliserende antistoffer
Antistoffer er Y-formet proteiner produsert av immunsystemet for å bekjempe sykdomsfremkallende patogener som bakterier eller virus. I stor grad er de fleste programmert for å bekjempe en type patogen og ett patogen alene - en problematisk situasjon gitt at HIV kontinuerlig muterer og er i stand til å utelukke deteksjon ganske enkelt ved å bli uigenkjenelig til det defensive antistoffet.I motsetning hertil er bNAbs i stand til å spore HIV, selv om det morphs og mutates, identifisering av viruset ikke ved dens strukturelle konformasjon, men av reseptorer på overflaten av viruset (kalt CD4 bindingssteder), som er langt mindre utsatt for endring.
Mens bNAbs er oftest forbundet med elitekontroll, vil de faktisk utvikle seg i alle personer med hiv, om enn langt lavere.
I mange elitestyrere er forekomsten av bNAbs ansett som medfødt, noe som betyr at de er tilstede ved infeksjonstidspunktet. I ikke-elite-kontrollører vil bNAbs generelt forekomme innen 2-3 år med den første infeksjonen, da vil viruset ha innebygd seg i celler og vev kalt latente reservoarer, hvor det vil forbli i stor grad skjult for immundeteksjon.
Forskere tror nå at hvis de kan anspore immunforsvaret for å produsere bNAbs "på etterspørsel", kan de enten forhindre infeksjon eller redusere sykdomsforløpet uten eller uten hjelp av medisiner.
Naturhistorien til bredt nøytraliserende antistoffer
Mens forskere først begynte å identifisere bNAbs tilbake på begynnelsen av 1990-tallet, var det bare i 2009 at en rekke svært effektive kandidater trakk oppmerksomheten til vaksineforskere. Blant disse var VRC01, en bNAb som var blitt isolert fra en afrikansk amerikansk mann og ble senere vist å nøytralisere 90 prosent av alle HIV-1-stammene.VRC01 virker ved å feste til CD4 bindingsstedet på overflaten av viruset, og forhindrer hiv i å komme inn i en sårbar vertscelle. Tidlige dyreforsøk som undersøkte VRC01 viste løfte, med primater injisert med antistoffene som demonstrerer viral kontroll i en periode på seks måneder.
Menneskelige studier har derimot i stor grad vært skuffende. En 2016-studie fra AIDS Clinical Trial Group viste at intravenøse infusjoner av VRC01, mens de var godt tolerert, gjorde lite for å opprettholde viral kontroll hos deltakere som hadde blitt trukket av sine rusmidler. Flere injeksjoner kunne ikke forbedre disse resultatene.
Oppdagelsen av det nye N6-antistoffet anses å være signifikant blant dem som ser det som en naturlig etterfølger til VRC01, både i dens genetiske avstamning og styrke. Og det er sterke bevis for å støtte disse synspunktene.
Tidligere til N6 har de fleste bNAb-kandidater enten vært ekstremt brede, men mildt potente (som det var tilfelle med VRC01) eller ekstremt kraftig, men mindre bred. N6 fremstår, i hvert fall i prekliniske studier, for å være effektiv på begge fronter, nøytraliserende 98% av 181 forskjellige HIV-stammer (inkludert 16 av 20 stammer immun mot andre bNAB i sin klasse).
Mye av effektiviteten kan tilskrives antistoffets uvanlige struktur, noe som gjør det mulig å unngå karbohydrat "dørstopp" som forhindrer andre bNAbs i å feste seg til viruset.
Vil N6 Åpne døråpningen til en HIV-kur?
Skulle N6 kunne oppnå de samme resultatene i menneskelige forsøk, ville det være den første slike agent å kompensere for mangfoldet av HIV, både på individ og populasjonsbasert nivå.Det er ikke å si at det ikke kommer til å treffe de samme hindringene i de tidlige VRC01-forsøkene, hvor direkte inokulering ikke gjenskapte fordelene ved elitekontroll. Tilsvarende er det lite bevis for at vi kan indusere immunforsvaret til å produsere disse antistoffene i seg selv, i det minste i mengder som er tilstrekkelige nok til å bli ansett som beskyttende.
En av de største utfordringene forskerne står overfor, er at induksjon av en enkelt bNAb har vist seg å være svært vanskelig. Typisk sett, når forskere prøver å indusere et svar, vil kroppen svare med en motstridende respons, en som effektivt demper effekten. I hovedsak er det kroppens måte å "sette bremsene" på immunforsvaret for å sikre at det heller ikke underaktiveres (som skjer med autoimmune sykdommer) eller underaktiverer (som skjer med immunundertrykkende lidelser).
Videre kompliserende saker er latente reservoarer der HIV kan forbli skjermet fra deteksjon i mange år og til og med tiår. Problemet er dette: bare første sirkulerende virus kan nøytraliseres av bNAbs; de som er skjult i mobilreservoarer, kan ikke. Det er bare ved å "sparke" HIV ut av å skjule at bNAbs har en sjanse til å utføre en permanent, steriliserende kur. Den multi-ledede strategien, populært kjent som "kick-kill", anses i dag som en prioritet blant ledende hiv-forskerteam.
Fremtiden for bNAb Research
Hvorvidt forskere kan overvinne noen av disse hindringene, har ennå ikke blitt sett. Det vi vet sikkert er at N6 overgår alle andre bNAbs som for tiden undersøkes, både i bredden og nøytraliserende potensialet.På grunn av dens styrke vil N6 synes å ha en fordel over VRC01 i den grad at den kan injiseres subkutant, snarere enn ved IV. Dessuten betyr evnen til å nøytralisere nesten alle hiv-stammer at den kan bruke som et middel til både å behandle og forebygge infeksjon.
Mens man trenger å nærme seg forskningen med et varsel om oppmerksomhet, synes det på alle måter å være lovende på papir. Neste trinn vil utvide til in vivo dyreforsøk, sannsynlig å begynne en gang tidlig i 2017.
I mellomtiden skal to fase II-forsøk starte i 2017, undersøke bruken av VRC01 som en form for HIV-forebygging (populært kjent som HIV pre-eksponeringsprofylakse eller PrEP).
De store menneskelige forsøkene vil avgjøre om VRC01 kan gi en beskyttende fordel blant HIV-negative personer, gitt to intravenøse infusjoner. Den første vil finne sted på 24 steder i Brasil, Peru og USA, med innmelding av 2.700 menn og transseksuelle personer som har sex med menn. Den andre vil rekruttere 1500 kvinner i Botswana, Kenya, Malawi, Mosambik, Sør-Afrika, Tanzania og Zimbabwe..
