En oversikt over Fabry sykdom

Fabry sykdom er en sjelden genetisk lidelse forårsaket av defekter i et enzym som vanligvis fordøyer visse fettløselige forbindelser i kroppens celler. Disse forbindelsene hoper seg opp i lysosomer som finnes i celler og alle organer over tid og forårsaker skade. Fabry sykdom kan påvirke mange forskjellige organer, inkludert hjerte, lunger og nyrer, noe som resulterer i et bredt spekter av symptomer.
Fabry sykdom anses som en lysosomal lagringssykdom og også en sfingolipidose (en lidelse klassifisert av kroppens skadelige opphopning av lipider). Det går videre gjennom X-kromosomet. Sykdommen ble først rapportert i 1898 av Drs. William Anderson og Johann Fabry, og er også kjent som "alfa-galaktosidase A-mangel", i referanse til det lysosomale enzymet som blir gjort ineffektivt ved mutasjoner.
Siden tilstanden er sjelden, kan en enkel mistanke om at en person lider av det føre til diagnostiske tester og i sin tur en diagnose.

Synonymer av Fabry Disease

Alfa-galaktosidase A-mangel
Anderson-Fabry sykdom
Angiokeratoma corporis diffusum
Diffus angiokeratom
Ceramid trihexosidase mangel
GLA mangel

symptomer

Alderen der symptomene utvikler seg, samt de spesifikke symptomene selv, kan variere avhengig av typen Fabry sykdom. I klassisk Fabry-sykdom oppstår de tidligste symptomene i barndommen eller ungdomsårene, og følger noe av en forutsigbar progresjon av symptomer og manifestasjoner gjennom en persons liv. Imidlertid kan personer med Fabrys sykdom ikke utvikle alle disse symptomene.
Tidlige tegn på Fabrys sykdom inkluderer nervesmerter i hender og føtter, og små, mørke flekker på huden, kjent som angiokeratomer. Senere manifestasjoner kan involvere nervesystemet, redusert evne til å svette, hjertet og nyrene. Noen individer har en ikke-klassisk form for Fabrys sykdom der symptomer ikke kommer fram til mye senere i livet og involverer færre organer.
Barndom / Pre-teen til tenåringsår

Smerter, nummenhet eller brenning av hender eller føtter
Telangiectasias, eller "edderkopper", på ører eller øyne
Små, mørke flekker på huden (angiokeratom), ofte mellom hofter og knær
Gastrointestinale problemer som etterligner irritabel tarmsyndrom, med magesmerter, kramper og hyppige avføring
Skylling av hornhinnen i øyet eller hornhindedystrofi, som kan påvises av en øyelege og generelt ikke ikke forringe visjonen
Puffy øvre øyelokk
Raynaud fenomen

Ung voksenliv

Større telangiectasias
Flere angiokeratomer, eller små mørke flekker på huden
Redusert evne til å svette og problemer med å regulere kroppstemperatur
Lymphedema, eller hevelse i føttene og bena

Voksenliv, midtliv og utover

Hjertesykdom, arytmier og mitralventilproblemer
Nyresykdom
Strokes
Multiple sclerosis-lignende symptomer, dvs. spotty nervesystem symptomer

Over tid kan Fabrys sykdom resultere i en hjertesykdom kjent som restriktiv kardiomyopati, der hjertemuskelen utvikler en type unormal stivhet. Selv om den stivne hjertemuskelen fortsatt er i stand til å klemme eller sammentrekke, normalt og dermed er i stand til å pumpe blod, blir det mindre og mindre i stand til å slappe av helt under den diastolske eller fyllende fasen av hjerteslag. Den begrensede fyllingen av hjertet, som gir denne tilstanden sitt navn, får blodet til å sikkerhetskopiere som det forsøker å gå inn i ventriklene, noe som kan forårsake overbelastning i lungene og i andre organer.
Da pasienter med Fabry sykdom blir eldre, kan skade på små blodkar også provosere flere problemer som nedsatt nyrefunksjon. Fabry sykdom kan også forårsake et problem i nervesystemet kjent som dysautonomi. Disse problemene med det autonome nervesystemet, spesielt, er ansvarlige for vanskelighetsregulerende kroppstemperatur og manglende evne til å svette at noen mennesker med Fabry sykdom har erfaring.

Symptomer hos kvinner

Det er mulig for kvinner å være så alvorlig påvirket som menn, men på grunn av X-link genetikk av Fabry sykdom, er menn ofte oftere berørt enn kvinner.
Kvinner med en berørt X-kromosom kan være asymptomatiske bærere av sykdommen, eller de kan utvikle symptomer, i hvilket tilfelle symptomene vanligvis er mer variable enn hos menn med klassisk Fabry-sykdom. Av oppmerksomhet er det blitt rapportert at kvinner med Fabry sykdom ofte blir feildiagnostisert som lupus eller andre tilstander.
I mer alvorlige tilfeller kan kvinner ha et "klassisk-lignende Fabry-syndrom", som antas å forekomme når de normale X-kromosomene slås randomisert inn i de berørte cellene.

Andre symptomer

Personer med klassisk Fabry-sykdom kan ha andre symptomer, inkludert symptomer i lungene, med kronisk bronkitt, hvesenhet eller pustevansker. De kan også ha problemer med beinmineralisering, inkludert osteopeni eller osteoporose. Ryggsmerter hovedsakelig i nyrene har blitt beskrevet. Ring av ørene eller tinnitus og svimmelhet kan oppstå hos personer med Fabry-syndrom. Psykisk sykdom, som depresjon, angst og kronisk tretthet, er også vanlig.

Fører til

For mennesker som er berørt av Fabrys sykdom, begynner problemet i lysosomene. Lysosomer er de små posene med enzymer i celler som hjelper til med å fordøye eller bryte ned biologiske stoffer. De hjelper til med å rydde opp, avhende og / eller resirkulere materiale som kroppen ellers ikke kan bryte ned, og som ellers ville bygge opp i kroppen.

Lysosomal Enzymbrist

En av enzymer som lysosomer bruker til å fordøye forbindelser kalles alfa-galaktosidase A, eller alfa-Gal A. I Fabrys sykdom er dette enzymet defekt, og så er Fabrys sykdom også kjent som alfa-Gal A-mangel. Dette enzymet bryter normalt ned en bestemt type fett, eller sfingolipid, kalt globotriaosylceramid.
Generelt er det mulig for et enzym å ha en defekt og fortsatt utføre noe av sin normale funksjon. I Fabrys sykdom, jo bedre dette defekte enzymet er i stand til å komme forbi å gjøre jobben, jo mindre sannsynlig er personen å ha symptomer. Det antas at enzymets aktivitet for å få symptomer på Fabrys sykdom må reduseres til ca. 25 prosent av normal.

Fabry sykdomsvarianter

Forskjellige former for Fabry sykdom er kjent for å forekomme, basert på hvor godt eller dårlig det defekte enzymet fungerer. Hos mennesker som har det som nå kalles "den klassiske formen" av Fabrys sykdom, fungerer det defekte enzymet egentlig ikke mye i det hele tatt. Dette resulterer i opphopning av sfingolipider i et bredt utvalg av celler, og forårsaker dermed at forbindelser blir avsatt i et bredt spekter av vev, organer og systemer. I slike tilfeller med dyp enzymmangel kan celler ikke bryte ned glykosforbindelsene, spesielt et kalt globotriaosylceramid, som bygges opp over tid i nesten alle organer, og forårsaker cellulær skade og skade forbundet med Fabrys sykdom.

Atypisk eller senere-onset Fabry sykdom

I andre former for Fabrys sykdom, virker enzymet fortsatt på deltid, eller med aktivitet som er omtrent 30 prosent av normal. Disse skjemaene er kjent som "atypisk Fabry sykdom" eller "senere oppstått Fabry sykdom", og de kan ikke komme til legehjelp før en person har nådd hans eller hennes 40s, 50s eller til og med tiår senere. I disse tilfellene er det fortsatt skadelige effekter, ofte i hjertet. Som sådan blir sykdommen noen ganger oppdaget ved en tilfeldighet hos noen som blir evaluert for uforklarlige hjerteproblemer.

Mønster av arv

Fabry sykdom er arvet på en X-koblet måte, noe som betyr det muterte eller defekte genet ligger på X-kromosomet. X- og Y-kromosomene er trolig best kjent for deres rolle i å bestemme et barns kjønn som mann eller kvinne. Kvinner har to X-kromosomer mens menn har ett X-kromosom og ett Y-kromosom. Imidlertid har X- og Y-kromosomene mange andre gener på dem i tillegg til de som bestemmer et barns kjønn. I tilfelle av Fabrys sykdom bærer X-kromosomet det defekte genet som koder for enzymet, alfa-Gal A.
Menn med Fabry sykdom sender deres X-kromosom til alle sine døtre slik at alle døtre av berørte menn vil bære genet for Fabrys sykdom. Berørte menn gjør det ikke send Fabry-sykdomsgenet til noen av sine sønner, fordi sønner, per definisjon, mottar deres fars Y-kromosom og ikke kan arve Fabry sykdom fra deres far.
Når en kvinne med Fabry-genet har et barn, er det en 50:50 sjanse at hun vil overføre sitt normale X-kromosom til barnet. Det er også en 50 prosent sjanse for at hvert barn født til en kvinne med Fabry-genet vil arve det berørte X-kromosomet og ha Fabry-genet. Fabry sykdom antas å påvirke om lag en av 40.000-60.000 hanner, mens hos kvinner er forekomsten ukjent.

Diagnose

Siden Fabrys sykdom er sjelden, begynner diagnosen med å ha mistanke om at et individ lider av det. Symptomer som nervesmerter, varmeintoleranse, nedsatt evne til å svette, diaré, magesmerter, mørke hudflekker og skumaktig urin kan tyde på Fabry sykdom.
Skylling av øyets hornhinne, hevelse eller ødem, og unormale hjertefunn kan også være ledetråder. En historie om hjertesykdom eller hjerneslag, i sammenheng med Fabrys sykdom, kan også være en vurdering i de som blir diagnostisert senere i livet.
Deretter bekreftes diagnosen ved hjelp av en rekke tester, som muligens inkluderer enzymtester og molekylær eller genetisk testing. I tilfelle av de med en familiehistorie som tyder på Fabry-sykdommen, er uforklarlige gastrointestinale symptomer, ekstremsmerter, nyresykdom, hjerneslag, eller hjertesykdom hos en eller flere familiemedlemmer som ser på hele familien, nyttig..

Enzymtesting

Hos menn som er mistenkt for å ha Fabrys sykdom, kan blod trekkes for å bestemme nivået av alfa-Gal A-enzymaktivitet i hvite blodlegemer eller leukocytter. Hos pasienter med en type Fabry-sykdom som hovedsakelig involverer hjertet, eller den kardiale varianten av Fabrys sykdom, er leukocyt-alfa-Gal A-aktiviteten vanligvis lav, men detekterbar, mens hos pasienter med klassisk Fabry-sykdom, kan enzymaktiviteten være uoppdagelig. Denne enzymtesten vil ikke oppdage omtrent 50 prosent av tilfellene med Fabrys sykdom hos kvinner som bare har en kopi av det muterte genet og kan ikke oppdage tilfeller hos hanner med varianter av Fabrys sykdom. Men genetisk testing er fortsatt tilrådelig i alle tilfeller for å bestemme så mye informasjon som mulig.

Genetisk testing

Analyse av alfa-Gal A-genet for mutasjoner utføres for å bekrefte diagnosen Fabrys sykdom hos både menn og kvinner. Rutinemessig genetisk analyse kan oppdage en mutasjon eller sekvensvariant hos over 97 prosent av menn og kvinner med unormal alfa-Gal A-aktivitet. Til dags dato har hundrevis av forskjellige mutasjoner i alfa-Gal A-genet blitt funnet.

Biopsi

Biopsi fra hjertet er vanligvis ikke nødvendig hos personer med hjerteproblemer forbundet med Fabrys sykdom. Dette kan imidlertid noen ganger gjøres når det er problemer med hjertets venstre hjerte og diagnosen er ukjent. I disse tilfellene vil patologer se etter tegn på glykosfosolipidavsetning på cellulær nivå. I noen tilfeller kan andre vev bli biopsiert, som for eksempel hud eller nyrer. I svært sjeldne tilfeller har Fabry sykdom blitt diagnostisert tilfeldigvis når legene har gjennomført biopsier som leter etter årsaker til organsvikt (oftest nyresvikt).

Behandling

Det finnes en rekke behandlinger som brukes til Fabrys sykdom, inkludert enzymutskiftningsterapi - nå er det enda et nyere stoff på markedet designet for å stabilisere kroppens enzym.

Enzym Replacement Therapy

Alfa-galaktosidase A (alfa-Gal A) er enzymet som er mangelfull hos pasienter med Fabrys sykdom, og behandling av pasienter med sykdommen innebærer i hovedsak å erstatte dette manglende eller mangelfullt enzym.
Hanner med klassisk Fabry sykdom er ofte gitt enzymutskiftningsterapi som begynner i barndommen eller så snart de er diagnostisert, selv når symptomene ikke har begynt ennå.
Kvinnelige bærere og hanner med atypisk Fabrys sykdom, eller de senere typene Fabry-sykdommer, for hvem et fast nivå av enzymaktivitet er bevart, kan ha nytte av enzymutskiftning hvis Fabry-sykdommen begynner å ta form klinisk-det vil si hvis redusert enzym aktivitet påvirker hjertet, nyrene eller nervesystemet. Moderne retningslinjer sier at enzymutskifting bør vurderes og er hensiktsmessig når det er tegn på skade på nyrene, hjertet eller sentralnervesystemet som kan tilskrives Fabrys sykdom, selv i fravær av andre typiske Fabry-symptomer.
To forskjellige produkter er tilgjengelige for enzymutskifting, og begge ser ut til å fungere like bra, selv om de ikke er blitt sammenlignet side ved side i studier: agalsidase alfa (Replagal) og agalsidase beta (Fabrazyme), intravenøse legemidler som må infunderes hver gang to uker.
Pediatriske retningslinjer forteller betydningen av tidlig enzymutskiftningsterapi hos barn med Fabrys sykdom, og understreker at slik behandling bør vurderes hos menn med klassisk Fabry sykdom før voksen alder, selv om de ikke viser symptomer.

Andre behandlinger

Personer med Fabrys sykdom får behandling for problemer med nyrer, hjerte og nervesystem, samt andre komplikasjoner av Fabry-sykdomsfremkalt skade på vevet.
Et nyere stoff som heter migalastat (Galafold) har vist seg å hjelpe noen aspekter av Fabry-sykdommen i en delmengde av pasienter med "passende" mutasjoner. Legemidlet virker ved å stabilisere kroppens egen dysfunksjonelle alfa-Gal A-enzym, som hjelper den å finne veien til lysosomet og arbeide mer normalt hos pasienter som har egnede mutasjoner. Galafold er det første orale legemidlet som har vist seg å være nyttig i noen mennesker med Fabrys sykdom, og fra 10. august 2018 har FDA endelig godkjent Galafold for egnede pasienter med Fabrys sykdom. Det er en test som avgjør om en persons defekte enzym kan bli hjulpet av Galafold eller ikke.

Et ord fra Verywell

Det er viktig å vite at Fabry sykdom er svært sjelden, men det er også ofte feildiagnostisert, gitt sitt brede utvalg av uspesifikke tegn og symptomer. Fordi Fabry-sykdommen er så sjelden, kan leger kanskje ikke tenke på det med en gang i rutinemessig praksis.
Det er et gammelt ordtak langs følgende linjer: Når du hører hoveder, tenk på hester, ikke zebraer. En sebra, i amerikansk medisinsk slang, refererer til å lage en eksotisk diagnose når en enkel, vanlig diagnose også passer. Hos pasienter med Fabrys sykdom er det ikke overraskende at en initial feildiagnose eller to med en annen tilstand er vanlig. Et stort utvalg av førstegangsdiagnoser hos pasienter med Fabry-sykdom er rapportert i undersøkelser om emnet.