En oversikt over adrenoleukodystrofi (ALD)
ALD er en ekstremt sjelden genetisk lidelse som påvirker en av hver 21.000 mannlige fødsler og en av hver 16.000 kvinnelige fødsler. Det kan definitivt bli diagnostisert med en genetisk test som er i stand til å oppdage en mutasjon kjent som ABCD1. Den samme testen kan brukes til prenatal, nyfødt og forhåndsbestemmelse screening.
Mens symptomfasen kan variere fra tidlig barndom til senere voksenår, er yngre gutter mest utsatt for døden som vanligvis forekommer hvor som helst fra ett til ti år etter det første utseendet av symptomer.
Arvsmønstre
Symptomene på ALD kan variere etter kjønn og livsstil når de først vises. ALD er en X-koblet recessiv lidelse, noe som betyr at den genetiske mutasjonen ligger på X-kromosomet, en av to som bestemmer en persons sex. Kvinner har to X-kromosomer (XX), og menn har en X og en Y-kromosom (XY).Generelt sett er menn mest påvirket av en X-koblet recessiv lidelse, mens kvinner generelt er bærere av mutasjonen. Det er flere grunner til dette:
- Hvis et par har en gutt, vil moren bidra med X-kromosomet med ABCD1-mutasjonen, mens faren vil bidra med Y-kromosomet. Siden de fleste mødre vil ha en berørt X-kromosom og et normalt X-kromosom, vil en gutt få 50/50 sjanse til å arve ALD.
- Hvis paret har en jente, er det ekstremt sjeldent at mor og far begge vil bidra med ABCD1-mutasjonen. I de fleste tilfeller vil jenta ha et normalt X-kromosom. I slike tilfeller kan sykdommen utvikle seg, men være langt mildere siden det normale X-kromosomet vil dominere over X-kromosomet med den recessive ABCD1-mutasjonen.
Fører til
En mutasjon av ABCD1 genet forårsaker uttømming av et protein som kroppen trenger for å bryte ned fettmolekyler kjent som meget langkjedede fettsyrer (VLCFA). Den resulterende akkumulering av VLCFA ser ut til å ha en inflammatorisk effekt, og gradvis ødelegger myelinkappen av cellene som utgjør den hvite substansen av hjernen. Det undertrykker også funksjonen av binyrene og testiklene, som begge produserer hormoner.Hvorfor disse cellene er berørt og ikke andre er fortsatt uklart gitt at VLCFA-konsentrasjonen vil være den samme gjennom hele kroppen. Videre samsvarer høye VLCFA-konsentrasjoner i blodet ikke nødvendigvis med ALD-symptomer. Faktisk vil noen mennesker med høy konsentrasjon ha mildere symptomer, mens kvinner noen ganger vil ha helt normale VLCFA-verdier i blodet.
Generelt sett vil 99 prosent av menn med ABCD1-mutasjonen ha unormale VLCFA-konsentrasjoner.
symptomer
Selv om et barn arver ABCD1-mutasjonen, kan symptomene han eller hun opplever, variere dramatisk. Til slutt kan det være mange forskjellige variasjoner av mutasjonen (genotyper), som hver tilsvarer et annet uttrykk for sykdommen (fenotype).Mens forskere ennå ikke forstår disse variasjonene, har de vært i stand til å beskrive fenotypene basert på delte egenskaper hos menn og kvinner, spesielt alder av utbruddet og det typiske sykdomsforløpet.
Males ALD-fenotyper
Om lag 35 prosent av ALD-tilfellene utvikler seg før 11 år. Mens menn i alderen 21 til 37 representerer en enda større gruppe (46 prosent), vil manifestasjonene av sykdommen ofte være mindre alvorlige, og i noen tilfeller kan det aldri gå videre enn en visse stadier.De fire vanligste mannlige fenotyper kan beskrives i stor grad som følger:
- Barndoms cerebral ALD forekommer mellom 3 og 11 år og er forbundet med en nedgang i nevrologisk funksjon, som starter med følelsesmessig ustabilitet, hyperaktivitet og forstyrrende oppførsel og fører til anfall, spastisitet, inkontinens, tap av motoriske ferdigheter, blindhet og eventuelt ikke-responsiv demens.
- Ungdoms ALD forekommer mellom 11 og 21 med de samme symptomene som barndoms cerebral ALD, om enn å utvikle seg langsommere.
- Adrenomyeloneuropati (AMN) forekommer mellom 21 og 37 og preges av progressiv nervesmerte (neuropati), nedsatt motor og sensorisk funksjon og seksuell dysfunksjon. Om lag 40 prosent vil utvikle seg til cerebral ALD.
- Voksen ALD er en type som alle kjennetegnene til cerebral ALD, men uten de forrige AMN symptomene.
Det er noen individer med ABCD1-mutasjonen som ikke utvikler noen ALD-symptomer i det hele tatt. Det er vanskelig å si hvor mange som er gitt at ALD vanligvis bare diagnostiseres hvis symptomene oppstår. Det er bare hvis nyfødte screening utføres at et barn kan identifiseres og spores (mer om testing nedenfor).
Kvinne ALD symptomer
ALD-symptomer hos kvinner har en tendens til å utvikle seg bare i voksen alder, og vil være betydelig mildere enn hanner. Faktisk vil de fleste kvinner under 30 være helt uten symptomer. Det eneste unntaket er Addisons sykdom, som kan streike i alle aldre, men påvirker bare rundt 1 prosent av kvinnene med ALD.Det er vanligvis bare etter 40 år at de karakteristiske symptomene først vises, som er bredt klassifisert av følgende fenotyper:
- Mild myelopati vil påvirke 50 prosent av kvinner med ALD, forårsaker unormale og noen ganger ubehagelige opplevelser i beina, samt overdrevne reflekser.
- Moderat til alvorlig myelopati, påvirker 15 prosent av kvinnene, er preget av symptomer på mannlig AMN, om enn mildere.
- Cerebral ALD påvirker bare rundt 2 prosent av kvinnene med ALD.
Diagnose
ALD kan være vanskelig å få øye på siden sykdommen har så mange variasjoner og er ofte forvekslet med andre mer vanlige lidelser, særlig i de tidlige stadier. Dette inkluderer oppmerksomhetsdefekt / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og multippel sklerose (MS), en annen sykdom forårsaket av nervedyyinering.Hvis man mistenker ALD, vil det første trinnet være å måle konsentrasjonen av VLCFA i en blodprøve. Dette utføres med en test kjent som gasskromatografi-massespektrometri, som kan detektere og måle spesifikke forbindelser basert på deres lysabsorberende egenskaper. Hvis VLCFA-verdiene er høye, vil det bli utført genetisk testing for å bekrefte forekomsten av ABDC1-mutasjonen.
Hvis hjerne symptomer er identifisert, kan en imaging test kjent som magnetisk resonans fantasi (MRI) bestilles. En MR, som bruker magnetfelt og radiobølger til å visualisere organer, er i stand til å måle små endringer i hjernens hvite materie. Endringene, hvis noen, kan måles med et system kjent som Loes-poengsummen som angir alvorlighetsgraden av hjerneabnormaliteter på en skala fra 0 til 34. En hvilken som helst poengsum over 14 betraktes som alvorlig.
ALD-screening
Genetisk testing kan også brukes til å skjule gravide kvinner og nyfødte til ABCD1 mutasjonen. For tiden inkluderer California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee og Washington ALD i rutinemessig panel av nyfødte screeningstester.Utfordringen med screening er selvfølgelig at tilstedeværelsen av ABCD1-mutasjonen ikke kan forutsi hvor alvorlig symptomene kan være hvis det er noen. På den annen side kan det bidra til at behandlingen blir levert umiddelbart dersom og når symptomene utvikles.
Den genetiske testen kan også brukes til forprøving av screening. I så fall, hvis en kvinne tester positivt for ABCD1-mutasjonen, noe som betyr at en av hennes X-kromosomer bærer ABCD1-mutasjonen, vil paret ha en 50 prosent sjanse for å ha et barn noen form for ALD. Hvis moren tester positivt, kan faren også testes, men det er ekstremt usannsynlig at han også vil bære ABCD1-mutasjonen, med mindre han har ALD og ikke har blitt diagnostisert.
Behandling
Tidlig identifisering av ABCD1-mutasjonen er viktig for å levere en effektiv behandling av ALD. Av de behandlinger som for tiden brukes, er bare en blodstamcelletransplantasjon (også kjent som en hematopoietisk stamcelle-transplantasjon) i stand til å stoppe myelin-tapet sentralt i utviklingen av hjernen ALD.I mellomtiden kan hormonbehandling bli brukt til å behandle Addisons sykdom. For sin del forblir Lorenzos olje, en kostholdsintervensjon, en svært kontroversiell behandling med lite i veien for klinisk bevis for å understøtte bruken av det..
Stamcelletransplantasjon
En hematopoietisk stamceltransplantasjon (HSCT) er en kompleks prosess hvor et barn med ALD først vil bli utsatt for høy dose kjemoterapi og muligens stråling for å svekke immunforsvaret slik at det ikke avviser de donerte stamceller. Etterpå vil stamceller fra en samordnet donor høstes fra enten beinmarg eller sirkulerende blod og transfiseres inn i mottakeren.Ettersom beinmarg begynner å "adoptere" disse cellene, vil det begynne å produsere proteiner som er i stand til å bryte fra den akkumulerte VLCFA, vanligvis innen måneder eller til og med uker.
Mens HSCT har vist seg å forlenge livet og forhindre de mer ødeleggende aspektene ved ALD, kan behandlingenes effektivitet variere. Dessuten er selve prosessen så krevende at noen barn, som er fjernet av deres immunforsvar, vil dø av infeksjon før fordelene ved behandling kan oppnås. Det er derfor HSCT utføres bare dersom symptomer på cerebral ALD utvikles, nemlig hos gutter eller menn.
Den første vellykkede transplantasjonen fant sted i 1990, og det har mange andre siden. Gutter reagerer bedre enn voksne og viser vanligvis merkbar forbedring i sine Loes-poeng. Mens en transplantasjon ikke nødvendigvis forbedrer alle symptomer, ser det ut til å forhindre ytterligere forverring av nevrologisk eller psykiatrisk funksjon, ifølge forskning fra University of Minnesota.
Den eneste tingen som HSCT ikke gjenoppretter, er adrenal insuffisiens.
Når det utføres hos menn, synes HSCT å stoppe i stedet for å reversere symptomer på ALD. Mens mental funksjon vanligvis stabiliseres, har motorfunksjonene en tendens til å forverres til tross for behandling. Videre, ifølge en studie fra Hospital Necker-Enfants Malades i Paris, er risikoen for transplantasjonsrelatert død høy. Av de 14 voksne mennene som ble med i undersøkelsen, døde seks som et direkte resultat av en posttransplantasjonsinfeksjon.
Hormon erstatningsterapi
Siden adrenal insuffisiens, a.s. Addison's sykdom, ikke kan reverseres med stamcelle-transplantasjon, er det nødvendig med hormonbehandling (HRT) for å erstatte hormoner som ikke produseres av binyrene. Avhengig av alvorlighetsgraden av symptomer kan dette innebære:- Orale kortikosteroid medisiner som prednison eller Cortef (hydrokortison) tatt en til tre ganger daglig
- Oral Florinef (fludrocortisonacetat) tatt en eller to ganger daglig
Lorenzo's Oil
Lorenzo olje var en behandling utviklet av Augusto og Michaela Odone i 1985 som en siste dyse innsats for å kurere sin sønn, Lorenzo, som allerede hadde opplevd alvorlige cerebrale symptomer på ALD. Behandlingen, bestående av rapsolje og olivenolje, ble opprinnelig antatt å stoppe og til og med reversere sykdomsforløpet.Mens Lorenzos oljekanne faktisk kan normalisere VLCFA-konsentrasjoner i blodet, har bruken ikke vist seg å svekke nevrologisk forringelse eller forbedre binyrefunksjonen. Dette antyder at VLCFA spiller en mindre rolle i sykdomsprogresjonen når den er blitt etablert.
I tillegg er det ingen bevis på at Lorenzo olje kan enten forhindre eller forsinke utviklingen av ALD hos mennesker med ABCD1-mutasjonen som ikke har symptomer, og fremhever hvor mye vi fortsatt trenger å lære om sykdommen.
